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1、磷酸芦可替尼片Ruxolitinib英文名称:Ruxolitinib Phosphate Tablets【成分】本品活性成份为磷酸芦可替尼。化学名称：依）-3-（4-（7+毗咯并2,32,3-可喀咤-4-基）- 1H-毗嗖-1-基）-3-环戊基丙睛磷酸盐，化学结构式：本品辅料包括乳糖、微晶纤维素、竣甲淀粉钠、羟丙纤维素、聚维酮、胶态二氧化硅、 硬脂酸镁【性状】本品为白色至类白色片。【适应症】用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红 细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症激发的骨髓纤维化（PET- MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿
2、大或疾病相关病症。【规格】（1） 5mg ； （2） 15mg ； （3） 20mg （以芦可替尼计）【用法用量】只有具备抗肿瘤药物应用经验的医生，方可使用本品治疗。在开始本品治疗之前，必须进行全血细胞计数，包括白细胞分类计数。初次使用本品时应每周监测一次全血细胞计数，包括白细胞、血小板和红细胞分类计数, 4周后可每2至4周监测一次全血细胞计数，直到本品剂量到达稳定，然后可以根据临床需 要进行监测（参见考前须知）。给药剂量：起始剂量对于血小板计数在100,000/mm3和200,000/mm3之间的患者，本品推荐起始剂量为 品的患者中，报告颅内出血者有1猊在暴露于对照治疗的患者中有0.9%。在
3、暴露于本品的 患者中，有5.0%患者报告胃肠道出血，在暴露于对照治疗的患者中，报告胃肠道出血者有 3.1%o 13.3%的本品治疗患者和10.3%的对照治疗患者报告了其它出血事件（所包括的事件例 如鼻出血、手术后出血和血尿）。在其它适应症患者中，在关键研究的随机阶段，分别有20%的本品治疗组患者和15.3% 的现有最正确治疗组患者报告了出血事件（包括颅内出血和胃肠道出血、挫伤及其他出血事 件）。本品治疗组患者和现有最正确治疗组患者报告的挫伤事件频率相类似（10.9%对8.1%） o 本品治疗组患者未报告颅内出血或胃肠道出血事件。1名本品治疗组患者出现了 3级出血事 件（手术后出血）；未报告4级
4、出血事件。分别有11.8%的本品治疗组患者和6.3%的现有最正确 治疗组患者报告了其他出血事件（所包括事件例如鼻出血、手术后出血、牙龈出血）。咸染/Q/X在MF的III期关键性研究中，1.0%的患者报告了 3级或者4级尿路感染，4.3%的患者 报告了带状疱疹，1.0%的患者报告了结核。在III期临床研究中，3%的患者报告了败血症。 芦可替尼治疗患者的扩展随访未显示败血症的发生率随时间延长有上升的趋势。在关键研究的随机阶段，在其它适应症患者中，报告了 1起（0.9驰）CTCAE3级尿路感 染事件，但未报告4级尿路感染事件。其它适应症患者的带状疱疹发生率略高于MF患者 （6.4%对4.0%） o在
5、其它适应症患者中，报告了 1起CTCAE 3级疱疹后神经痛事件。收缩压升高在MF的III期关键性临床研究中，有31.5%患者在至少1次访视时记录到收缩压比基线 升高了 20mmHg或更多，而在对照治疗患者中为19.5%。在COMFORT-I （MF患者）中， 本品治疗组中收缩压相对于基线平均升高了 0-2mmHg,抚慰剂组那么降低了 2-5mmHgo在 COMFORT-II中，芦可替尼治疗组和对照治疗组MF患者的收缩压平均值之间没有差异。在其它适应症患者中，在关键研究的随机阶段，本品治疗组患者的平均收缩压升高了 0.65mmHg,比照现有最正确治疗组患者的平均收缩压降低了 2 mmHg。【禁忌
6、】L对活性成份或任何辅药过敏。2.妊娠和哺乳。【考前须知】血小板减少，贫血和中性粒细胞减少本品的治疗可能造成血液系统不良反响，包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。开 始本品治疗之前必须进行全血细胞计数检查（监测频率参见【用法用量】）。已观察到开始治疗时血小板计数偏低（ 200,000/mm3）的患者在治疗过程中更容易出 现血小板减少。血小板减少一般是可逆的，通过减少剂量或暂时停止本品治疗可以控制。可 根据临床指征进行血小板输注（参见【用法用量】和【不良反响】）。出现了贫血的患者可能需要输血。对出现了贫血的患者也可能需要考虑调整剂量或中断 给药。中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值（ANC） 50
7、0/mm3）一般是可逆的，通常可以通 过减少剂量或暂时停止本品治疗进行控制。（参见【用法用量】和【不良反响】）。应当根据临床指征监测全血细胞计数，并根据需要调整剂量。（参见【用法用量】和【不 良反响】）。感染：在本品治疗患者中发生过严重细菌、分支杆菌、真菌、病毒和其他机会性感染。 应该评价患者发生严重感染的风险。医生应该对接受本品治疗的患者进行密切观察，注意是 否存在感染的病症和体征，并尽快开始适当治疗（参见【不良反响】）。只有在活动性严重感 染的问题解决后，方可开始本品治疗。已有关于接受本品治疗骨髓纤维化的患者发生结核病的报告。在开始治疗前，应根据国 内的推荐，对患者是否发生活动性和非活动性
8、（“潜伏性”）结核病进行评价。在接受本品的慢性HBV感染的患者中报告过乙型肝炎病毒载量（HBV-DNA滴度）升 高，伴随或不伴随相关丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高。本品对慢性HBV感 染的患者病毒复制的影响未知。应按照临床指导原那么对慢性HBV感染患者进行治疗和监测。带状疱疹：医生应该教育患者识别带状疱疹的早期病症和体征，并建议尽早寻求治疗。进行性多灶性脑白质病：已有关于接受本品治疗骨髓纤维化的患者发生进行性多灶性脑 白质病（PML）的报告。医生应警惕提示PML的神经精神病症。如果疑似发生PML,必须 暂停给药直至PML被排除。非黑色素瘤皮肤癌：已有关于接受芦可替尼治疗骨髓纤维化的患
9、者发生非黑色素瘤皮肤 癌（NMSC）的报告，包括基内幕胞、鳞状细胞和Merkel细胞癌。这些患者大局部曾长期接 受了羟基服治疗，并有既往NMSC或皮肤癌前病变史。与芦可替尼的因果关系尚未确立。 建议有皮肤癌风险的患者定期接受皮肤检查。血脂异常/升高：本品治疗与脂质参数升高相关，其中脂质参数包括总胆固醇、高密度 脂蛋白（hdl）胆固醇、低密度脂蛋白（Idl）胆固醇和甘油三酯。建议按照临床指南进行血脂 监测和血脂异常治疗。肾损伤患者：在肾功能重度损伤的患者中，应当降低本品的起始剂量。对于进行血液透 析的终末期肾病患者，应当根据血小板计数决定起始剂量。之后仅在血液透析当日在透析之 后给药，单次给予2
10、0 mg或分两次间隔12小时给予10 mg。此外，密切监测药品的平安性 和疗效，进行后续剂量调整（参见【用法用量】）。肝损伤患者：在肝功能损伤的患者中，应当降低本品的起始剂量。应该根据药品的平安 性和疗效，进行后续剂量调整（参见【用法用量】）。药物相互作用：当本品与强效CYP3A4抑制剂合并给药时，本品的每次给药剂量应当减 少大约50% （监测频率参见章节参见【用法用量】）。停药反响：中断或终止本品治疗后，骨髓纤维化的病症可能在大约一周后再次出现。在 报道的个别病例中，在终止本品给药后出现了更为严重的事件，尤其是一些出现急性并发症 的患者。尚缺乏证据证明这些事件与本品停药有关。假设非必须紧急终
11、止治疗，那么可以考虑逐 步减少本品的用药剂量，不过逐渐减量的用法尚未得到证实。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：尚没有在妊娠女性中使用本品的数据。动物研究说明，芦可替尼有胚胎和胎儿毒性。在大鼠或者兔子中没有观察到致畸性。然 而，暴露边界低于临床最大给药剂量，结果与人类的相关性有限（参见【药理毒理】）。对于 人体的潜在风险未知。出于谨慎考虑，禁忌在妊娠期间使用磷酸芦可替尼（参见【禁忌】）。 在使用本品治疗期间，育龄女性应该采取有效的避孕手段。如果在使用本品治疗期间发生妊 娠，必须对个体进行风险/获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在风险（参见【药理 毒理】）。哺乳期妇女：正在哺乳女性不得使用本品（
12、参见【禁忌】），因此当治疗开始时，应该停 止母乳喂养。尚不清楚芦可替尼和/或其代谢物是否会分泌到人乳中。不能排除药物对母乳 喂养儿童的风险。在动物中进行的药效学/毒理学数据显示，芦可替尼及其代谢物可以分泌 到乳汁中（参见【药理毒理】）。生育力：尚没有芦可替尼对人类生育力影响的相关数据。在动物研究中，没有观察到对 生育力有影响。【儿童用药】本品在18岁年龄以下儿童中使用的平安性和疗效尚未明确。【老年用药】对于老年患者（N65岁）无需额外调整剂量。【药物相互作用】仅在成人中进行了相互作用研究。芦可替尼由CYP3A4和CYP2C9分解代谢清除。因此， 对这些酶有抑制作用的药物，可能导致芦可替尼暴露增
13、加。因相互作用而导致本品减量CYP3A4抑制齐（J ：强效CYP3A4抑制齐U （包括但不限于波普瑞韦，克拉霉素，印地那韦， 伊曲康嗖，酮康嗖,洛匹那韦/利托那韦，利托那韦,咪拉地尔，伊法唾酮,那非那韦,泊沙 康哇，沙喳那韦，替拉瑞韦，泰利霉素，伏立康嗖）在健康的受试者中，与本品单独给药相比，本品（10mg单次给药）与强效CYP3A4抑 制剂酮康嚏合并给药后，芦可替尼的Cmax和AUC分别增加33%和91%。当与酮康嗖合并给药时，半衰期从3.7小时延长至6.0小时。当本品与强效CYP3A4抑制剂合并给药时，本品的每日总剂量应该减少大约50%,每天 给药两次或在无法到达每日两次给药时将给药频率减
14、少为对应的每日一次剂量。应密切监测 患者（例如每周两次）是否存在血细胞减少，并根据平安性和疗效进行剂量调整（参见【用 法用量】）。CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂：当使用CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂（例如氟康 嘎）时，根据计算机模拟结果，应该考虑将药物剂量减少50%。防止本品与每日超过200 mg 剂量的氟康建合用。慎与CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶的双重中度抑制剂合并 给药。当与强效CYP3A4抑制剂或CYP2c9和CYP3A4酶的双重中度抑制剂合并给药时，建 议减少剂量。防止氟康咏每日剂量200 mg。酶诱导剂：CYP3A4诱导剂（包括但不限于阿伐麦布，酰胺
15、咪嗪。苯巴比妥，苯妥英, 利福布丁，利福平，圣约翰草（贯叶连翘）应该密切监测患者，并且根据平安性和疗效进行剂量调整（参见【用法用量】）。在健康的受试者中，在应用强效CYP3A4诱导剂利福平（每日剂量600mg,用药10天） 后，接受本品（50mg单次给药）给药时，芦可替尼的AUC比本品单独给药时的结果低70%o 本品活性代谢产物的暴露不变。总体上，芦可替尼药效学活性相似，提示CYP3A4诱导对药 效学产生的影响很小。然而，这可能与本品高剂量导致药效学效应接近Emax有关。对于个 体化患者而言，当开始使用强效酶诱导剂治疗时，可能需要增加本品剂量。其他可能对本品产生影响的相互作用轻度或者中度CYP
16、3A4抑制剂（包括但不限于环丙沙星，红霉素，安泼那韦，阿扎那韦， 地尔硫卓，西咪替丁）在健康受试者中，与本品单独给药相比，本品（10mg单次给药）与红霉素500 mg合 并使用，每天两次，连续给药四天后，芦可替尼的Cmax和AUC分别升高8%和27%。当本品与轻度或者中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素）合并给药时，不建议调整剂量。 然而，当开始使用中度CYP3A4抑制剂治疗时，应该密切监测患者是否存在血细胞减少。经P-糖蛋白（P-gp）或其它转运蛋白转运的物质在肠道中，芦可替尼可能抑制P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白质（BCRP）o这可能导致这些 转运蛋白底物的系统暴露增加，甲磺酸达比加群酯，环抱素，罗苏伐他汀和潜在地高辛。建 议对受影响的物质进行治疗药物监测（TDM）或者临床监测。如果两种药物
