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1、病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程ALZHEIMERS DISEASE病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程历史回顾 1906年，德国神经病理学家阿洛依斯阿尔兹海默 在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织。对于这一新发现的，不知原因的病例，医学界命名为阿尔兹海默综合症。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程痴呆的定义 痴呆是一种获得性、持续性智
2、能损害综合症，具有以下至少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）。 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程痴呆的分型痴呆皮质性阿尔茨海默病、特征 匹克病皮质下特征多发性缺血多梗塞性痴呆发作特征无明显缺血发作运动锥体外系障碍 综合征痴呆无运动障碍（见下页）慢性进行性舞蹈病、帕金森病、肝豆状核变性、进行性核上性麻痹、脊髓小脑变性病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程痴呆的分型（续前）无运动障碍明显情感障碍
3、抑郁性痴呆综合征无明显情感障碍脑积水脑积水痴呆无脑 慢性意识积水 错乱状态代谢性痴呆、中毒性痴呆、外伤、新生物、脱髓鞘疾病、其他病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程老年性痴呆(AD)概述Alzheimers Disease(AD)亦称老年性痴呆（Senile Dementia），是一种进行性退行性神经疾病，以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变，临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，伴有精神异常和人格障碍，病程可长达数年至数十年。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖
4、，引起不同程度的病理生理过程 世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在65岁 90岁以上的老人。 统计显示目前中国约有该病患者500万人之多。统计显示，在杭州共有3万多老年痴呆症患者。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程美国前总统里根，1994年确诊为 阿尔兹海默症。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程DM的流行病学调查在年龄65岁的人群中痴呆的检出率平均为，超出岁者有严重痴呆者高达 其中：老年性痴呆占， 血管性痴呆占 在亚洲，的发生率较
5、高，主要与中风高发率有关 国际研究表明，随着年龄的增长，的年龄呈指数增长 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程我国不是痴呆的低危地区 发病率和国外接近总体： 北方南方 农村城市 受教育程度低的地区相对高的地区流行病学特征流行病学特征病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程无论是北方还是南方，无论是城市还是农村 : ADVaD 因此, 我国痴呆的主要亚型是AD，而非VaD流行病学特征流行病学特征病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性
6、，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程老年性痴呆的患病率随年龄而增高病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程老年性痴呆的易患因素遗传因素环境因素营养不均衡头外伤Down综合征家族史吸烟、过量饮酒低教育程度？病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Anatomical findings Alzheimers1. plaques: clusters of abnormal cells 2. tangles of neurofilaments ins
7、ide neurons3. deterioration of dendrites 4. loss of neurons 5. hippocampus is 47% reduced in size (in normals it shrinks 27%).病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Anatomical findings(continued)6. Amydgala 26% decrease in volume 7.cell density reduced by 75% (increase in ventricular
8、 size)8.Those who died show marked loss of cells in the nucleus basilis (releases ACh and projects to hippocampus and cortex.9. cortex has plaques and tangles.病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程老年性痴呆的病理和生化改变大体解剖：脑回变薄脑沟变宽脑室扩大大脑特定区域萎缩（皮层、海马）病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖
9、，引起不同程度的病理生理过程Plaques and Tangles: The Hallmarks of ADThe brains of people with AD have an abundance of two abnormal structures:An actual AD plaqueAn actual AD tanglebeta-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cellsneurofib
10、rillary tangles, which are twisted fibers that build up inside the nerve cellAD and the BrainSlide 16病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程 病理变化：病理变化：病理变化：病理变化： 老年斑（老年斑（老年斑（老年斑（SPSP） 神经元纤维缠结神经元纤维缠结神经元纤维缠结神经元纤维缠结（NFTNFT）病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Alzheimer
11、s versus normal brain病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程The Changing Brain in Alzheimers DiseaseNo one knows what causes AD to begin, but we do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.Pet Scan of Normal BrainPet Scan of Alzheimers Disease BrainAD and the Bra
12、inSlide 19病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Normal versus degenerating neuron病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程 阿尔兹海默医生发现的大脑沉积物实际上是一种叫做 BETA -淀粉酶的粘蛋白物质。此种物质一但沉积于脑组织，就会无修止地破坏脑神经细胞元，导致脑组织的萎缩 。病原体侵入机体，消弱机体防
13、御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程二、二、A与与AD神经细胞退化神经细胞退化（一）APP基因及其表达产物A由APP裂解产生。APP基因位于21号染色体长臂，至少由18个外显子和190Kbp组成。由于APP基因转录后的不同剪接，可产生至少10种不同的mRNA和含365770个氨基酸残基的蛋白质异构体。 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程人脑主要表达APP695和APP770。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI）的同源域
14、，大量研究结果显示：这一区域的存在与A的过量产生和沉积有关。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构特征，即包括较长的膜外N末端，跨膜区及较短的胞内C末端。APP的正常生理功能可能与调节细胞生长、粘附，建立和保持神经元之间的连接，维持神经元的可塑性等有关。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（二）A生成途径及其过量表达APP的降解主要通过分泌酶降解途径。-分泌酶降解途径由分泌酶水解A Lys-
15、16-Leu-17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶性片段，分泌到细胞介质，而C端小片段仍留在膜上。由于-分泌酶的切割位点在A分子中间，不产生完整的A分子，故又称为非A源性途径或构成型分泌 .病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程、分泌酶降解途径由-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597间的肽键，而-分泌酶水解A3943位的任一肽键而产生分子长短不等的完整A分子。由于A的C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易沉积。因此，-分泌酶是决定A产生及其毒性作用的关键。膜上的APP也可被溶
16、酶体内吞，再由蛋白酶作用于A两侧的肽键，导致完整A的生成，此即所谓APP的溶酶体降解途径。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程A是各种细胞APP加工的正常产物，神经系统所有细胞均表达APP和产生A，但在正常时A的产生和降解保持平衡，且体内有一些因素保持A的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多个位点的突变均可导致A的过量产生与沉积，从而显示APP的神经毒性作用。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程用APP Val642 Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞A142产量增高，更易形成不溶性A纤丝。APP Val642 Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等病理变化。在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变，此串联双突变正好位于A的N末端。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程将人工构建的670671串联双突变的APP770
