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1、血吸虫病防治及疫苗的研究概况血吸虫病（schistosomiasis）是一种古老而又危害严重的寄生虫感染性疾病，由血吸虫感染所致。在公元前1500年前的埃及木乃伊的组织中就发现了血吸虫虫卵，这是关于人类感染血吸虫的最早记录。1852年，Theordor Bilharz首次描述了血吸虫病和血吸虫病传播途径，因此血吸虫病也被称为Bilharzia，后来改名为Schistosomiasis。血吸虫病至今仍是许多发展中国家非常重要的公共卫生问题。全球约有2.39亿人口感染血吸虫，有8亿人存在感染的风险，85%的感染者居住在撒哈拉以南的非洲地区。据统计，其中有2千万血吸虫病人因严重的肝门静脉纤维化，引起
2、门脉高压、肝脾肿大和食管静脉曲张，并直接或间接导致50万人死亡。血吸虫病经常与其它疾病共感染，主要有艾滋病、结核和疟疾，越来越多的数据表明共感染会影响这些病的进程，并且会增加艾滋病的传播。每年有7千万人因血吸虫病丧失活动能力，因此血吸虫病已经被认为是第二重要的寄生虫性疾病，对人类造成的伤害仅排在疟疾之后。1、血吸虫病防治现状血吸虫种类繁多，但是能导致人体患血吸虫病的病原主要有6种，分别是埃及血吸虫(S.haematobium BiLharz)、日本血吸虫(S.japonicum Katsurada)、曼氏血吸虫（S.mansoni）、湄公血吸虫(S.mekongi)、间插血吸虫（S.inter
3、calatum）和马来血吸虫(S.malayensis。其中前三种血吸虫是最常见的人体血吸虫。曼氏血吸虫和埃及血吸虫主要是人体寄生虫，而日本血吸虫是人畜共患寄生虫，既可以感染人群，也可以感染很多家畜。血吸虫病主要由沉积在肝脏和肠道的虫卵引起。堆积在组织中的虫卵能够释放40多种蛋白，产生显著的CD4+型T细胞依赖的炎症反应。慢性肉芽肿炎性反应可以促进胶原的沉积，促进虫卵在肝脏、膀胱和输尿管中的沉积，最终损害器官功能。特别是肝脏，肝门静脉周围会出现纤维化和硬化。输尿管会出现阻塞，导致阻滞性肾积水和肾脏衰竭。慢性血吸虫病还会导致肝细胞癌和膀胱癌。有时成虫会迁移到其它器官，如膀胱、前列腺、输尿管、阴道
4、，以及中枢神经附近的静脉中，其释放的虫卵会在上述组织中引发炎症反应，对器官造成破坏。目前控制血吸虫病的主要手段是对血吸虫病人进行化疗。吡喹酮（PZQ）是一种比较安全的治疗血吸虫的化疗药物。最近20年，采用吡喹酮进行大规模集中治疗已经降低了血吸虫病的严重程度，但是血吸虫病的发病率并没有得到有效控制。主要是因为化疗的方法并不能阻止血吸虫再感染，在多数的血吸虫病流行区域，治疗后的人群接触疫水后很快又会重新感染血吸虫，因此在化疗后的68个月以后，血吸虫病的患病率又会回到基线水平。同时要实现药物的高效普及，也需要大量的基层机构才来覆盖整个疫区，这就增加化疗方法的成本。尽管目前还没有确切的研究表明血吸虫对
5、吡喹酮出现耐药性，但是也发现血吸虫对吡喹酮的敏感性降低了。血吸虫感染的持续高速传播、化疗药物的治疗效率低，以及肝胆疾病发病率的严重反弹等情况使得血吸虫病仍然是一个很重负担。为了能够持续稳定的控制血吸虫病，就需要开发具有保护性的疫苗，来辅助化学药物的治疗。疫苗接种可以针对预防感染，也可以针对降低寄生虫的繁殖力。成虫数量的降低对于抗血吸虫疫苗的研究来说是一个金标准。但是血吸虫虫卵才是导致患者病理发展和疾病传播的关键因素，因此能够降低寄生虫繁殖能力和虫卵存活力的疫苗最有用。血吸虫疫苗即使只有部分效力，仅能降低一部分成虫负荷，对于减轻血吸虫病症状以及控制血吸虫传播都具有非常重要的意义。2、血吸虫疫苗研
6、究现状血吸虫疫苗的研制历史已经有40年了，目前还没有疫苗能有效预防血吸虫病。这就提示着血吸虫病疫苗研制的艰辛，下面将介绍一些被重点关注的血吸虫疫苗候选抗原。2.1 谷胱甘肽-S-转移酶血吸虫中28kDa的谷胱甘肽-S-转移酶蛋白（GST）是比较有疫苗潜质的蛋白候选，有研究利用重组的GST蛋白对不同动物模型（啮齿类、灵长类，牛）进行了免疫接种，该蛋白对于抵抗血吸虫感染都具有显著的保护力，减虫率可达40%60%，同时也能明显抑制雌虫的生殖能力以及降低虫卵的活力。由于GST蛋白在不同的物种内都具有保护性，同时也具有一定的抗生殖能力，所以埃及血吸虫的Sh-28-GST（BIHLVAX）进入了临床研究。
7、BIHLVAX疫苗的I期和II期临床实验结果表明该疫苗具有安全性，并且产生IgA抗体，IgA抗体在体外可中和GST的活性。三期效力试验虽然也有开展，但是没有后续关于临床效力的报道了。Sh28GST（BILHVAX）是迄今唯一在人体进行研究的血吸虫疫苗。2.2 副肌球蛋白副肌球蛋白是一类无脊椎动物的肌肉蛋白，分子量97kDa。该蛋白在肺期血吸虫尾蚴穿透腺体里表达，分泌到皮层表面。利用日本血吸虫病人血清抗体筛选保护性抗原的结果也表明日本血吸虫的副肌球蛋白具有一定的保护力和免疫调节力，可以作为日本血吸虫主要疫苗候选(Nara et al.,2007)(Deng et al.,2003；Mario A
8、 et al.，2015)。一些研究者利用副肌球蛋白的天然纯化蛋白、重组蛋白和核酸疫苗分别免疫小鼠、水牛和其他一些哺乳动物，结果显示蛋白和核酸疫苗都具有一定的保护力(Wu et al.,2005;Chen et al.,2006；JizII MAL et al.,2016)。曼氏血吸虫，埃及血吸虫和日本血吸虫（中国株和菲律宾株）之间副肌球蛋白的同源性超过95%。这将有助于研发成通用的疫苗，抵抗三种血吸虫的感染。2.3 四跨膜蛋白通过蛋白质组学的研究发现血吸虫表面有许多4跨膜蛋白家族的成员，这些蛋白中至少有3个蛋白有望被研发成疫苗。其中Sm23是第一个被鉴定的四跨膜蛋白。Sm23在曼氏血吸虫的外
9、膜表达，也是WHO/TDR独立进行过实验的候选疫苗。通过对B、T细胞的抗原表位决定簇进行基因定位研究，鉴定到该蛋白的免疫原性结构域，将这些抗原决定簇合成一个抗原多肽（MAP)，该抗原多肽能够在小鼠体内产生明显的保护力。也有研究者利用日本血吸虫Sj23的核酸疫苗与编码IL-12的质粒共同免疫猪和水牛，然后用日本血吸虫尾蚴进行免疫攻击，能够产生51%59%的保护力。此外，研究发现另外2个四跨膜蛋白的胞外结构域TSP1和TSP2具有较好的抗血吸虫感染潜质，TSP2可降低57%64%的成虫负荷，TSP1能够降低34%52%的成虫负荷。通过生物信息学方法又陆续鉴定了其他一些跨膜蛋白，如Sm29何sm14
10、。研究者将Sm29与TSP-2融合表达，分别构建了融合表达的蛋白疫苗和DNA疫苗，两种疫苗在小鼠体内都表现出较好的保护性免疫。有研究利用重组Sm14与Sm29制备的混合疫苗，结果能使小鼠体内的成虫负荷降低40.3%，肝脏的虫卵降低68.2%。Sm14与Sm29融合表达的蛋白疫苗（FSm14/29）也能明显降低免疫小鼠体内的成虫负荷和肝脏虫卵负荷。2.4钙蛋白酶钙蛋白酶（Calpain）是一种钙离子激活的半胱氨酸蛋白酶，主要位于血吸虫成虫的表皮及表皮下肌肉组织内，参与表膜的反转。Smp80在血吸虫表膜的修复中发挥重要作用，表膜的修复对于血吸虫逃避宿主的免疫攻击具有重要意义。有五个独立的实验都发现
11、Smp80或者其多肽在抗血吸虫感染中表现出稳定且可重复的免疫保护性，具有较好的血吸虫疫苗开发潜质。Smp80疫苗具有三方面的保护效果：可减少成虫负荷、具有抗生殖作用、能预防急性血吸虫病。Smp80在小鼠和狒狒动物模型上都表现出较好的保护效果和抗生殖能力，减虫率在小鼠体内可达到70%，在狒狒体内可达到60%。Smp80疫苗免疫狒狒和小鼠可产生100%的减卵率，明显减轻虫卵相关的病理性改变。在人体的研究也表明，血吸虫病人血清的IgG与smp80能发生很强的免疫反应。smp80已经在50L的发酵罐中进行生产，成功纯化到产量高，质量均一的蛋白产品，利用纯化的产品免疫小鼠，得到的保护效力与之前实验室的研
12、究结果基本一致。Smp80具有很大的潜质被开发成抗血吸虫疫苗，来降低曼氏血吸虫和日本血吸虫的发病率。3、血吸虫疫苗研制中问题分析毫无疑问，发展高效、有保护力的血吸虫疫苗对于公共卫生问题而言具有重大意义。目前血吸虫疫苗开发研究中还存在以下关键问题：只有少数血吸虫疫苗的保护力可超过50%，多数疫苗的保护力，在最理想的条件下，都低于40%。为什么保护力不会出现突破，需要我们深入探索。要充分意识到血吸虫疫苗即使只具有部分保护力，对于预防血吸虫病也会非常有益，因为血吸虫在人体内不进行复制。尚需要对血吸虫生活史中最易受到宿主免疫攻击的时间点进行深入研究。深入了解大型动物模型免疫接种辐照尾蚴疫苗后，参与清除体内寄生虫的效应因子以及其作用机制。需要对曼氏血吸虫和日本血吸虫的基因组数据进行整理、分析和注释。同时也应该对另一人类易感血吸虫-埃及血吸虫的基因组进行测序。同时完成三类血吸虫生活史上各个时期的蛋白质组和转录组的研究通过新技术方法鉴定血吸虫表面表达的蛋白和分泌蛋白，这些蛋白将会是疫苗候选的优选蛋白。
