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1、奥美拉挫工合成工艺本科第一页，共二十五页。 理化性质理化性质 纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为1471501。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=79的条件下化学稳定性好。第二页，共二十五页。 奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，其作用机制为抑制胃壁细胞膜的H+-K+ATP 酶系，防止胃酸分泌，其作用与剂量成依赖性。 本品适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎以及胃泌素瘤等各种与胃酸相关的疾病。 本品耐受性良好，罕见恶心、头痛、腹泻、便秘和胃肠胀气，少数出现皮疹。返回第三页，共二十五页。 奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取
2、代吡啶奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。成途径。第四页，共二十五页。 5-甲氧基甲氧基-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-硫醇硫醇 （6）与）与2-氯氯甲基甲基3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（甲氧基吡啶盐酸盐（7） 反应反应5-甲氧基甲氧基-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-硫醇硫醇 （6）与）与2-氯氯甲基甲基3,
3、5-二甲基二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸甲氧基吡啶盐酸盐（盐（7）缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑）缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑 这条路线的核心问题是合成这条路线的核心问题是合成5-甲氧基甲氧基-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-硫醇硫醇（6）与）与2-氯甲基氯甲基-3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐甲氧基吡啶盐酸盐（7）两个关键中间体。）两个关键中间体。第五页，共二十五页。2氯氯-5-甲氧基甲氧基-1H-苯并咪唑苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应 第六页，共二十五页。4-甲氧基邻苯二胺和甲氧基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基二
4、甲基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶基吡啶基)甲硫基甲硫基甲酸反应甲酸反应缺点缺点：（：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一路线一第七页，共二十五页。 5-甲氧基甲氧基-2-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基二甲氧基-3,5-二二甲基吡啶鎓盐反应甲基吡啶鎓盐反应 不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。返回第八页，共二十五页。（一）、先合成氧化硫醚：（一）、先合成氧化
5、硫醚： 5-甲氧基甲氧基-2-(3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶基吡啶基)甲硫基甲硫基-1-H-苯并咪唑苯并咪唑 5-甲氧基甲氧基-2-(3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶基吡啶基)甲硫基甲硫基-1-H-苯并咪唑苯并咪唑的制备制备硫醇钠硫醇钠Williams反应氧化硫醇氧化硫醇第九页，共二十五页。（二）、将得到的硫醚氧化成亚砜（二）、将得到的硫醚氧化成亚砜； 可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的30%H2O2、NaIO4或叔丁基次氯酸酯等或叔丁基次氯酸酯等（三）、亚砜进一步氧化成砜：（三）、亚砜进一步氧化成砜：进一步氧化的氧
6、化剂与第一步氧化的氧化剂相同，即再加等摩尔量的进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同，即再加等摩尔量的氧化剂即可氧化成砜氧化剂即可氧化成砜 路径一:第十页，共二十五页。 以对氨基苯甲醚以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到），脱保护得到4-甲氧基甲氧基-2-硝基苯胺硝基苯胺（11），再用），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原法或催化氢化等方法还原硝基，生成硝基，生成4-甲氧基苯二胺（甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑环的三种方法如）。形成咪唑环的三种方法如下：下：第
7、十一页，共二十五页。 4-甲氧基苯二胺甲氧基苯二胺（12）在CS2KOHC2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1)采用的方法。 4-甲氧基甲氧基-2硝基苯胺硝基苯胺（11）与在ZnHCLCS2作用，在5055条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率为94。反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。 2-氨基氨基-4-甲氧基乙酰苯胺甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基
8、-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），两步反应收率可达65。由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。第十二页，共二十五页。原料原料4-甲氧基甲氧基-2-硝基苯胺的制备硝基苯胺的制备 （一）、（一）、4-甲氧基甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备硝基乙酰苯胺的制备 1、硝化剂硝酸具有氧化性，为防止氨基氧化，需在硝化前乙酰化保护氨基； 2、-NH3有强吸电子作用，属于邻对位定位基，在酸性条件下生成铵盐后将变为间位定位基第十三页，共二十五页。物料比物料比 对氨基苯甲醚（对氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1：2.56：0.90：1.15：4.2
9、0 将对氨基苯甲醚（将对氨基苯甲醚（9）、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，）、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5加加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65保温保温10min。冷却至冷却至25，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基硝基乙酰苯胺（甲氧基硝基乙酰苯胺（10），），mp 114-116，收率，收率84%。第十四页，共二十五页。（二）、（二）、4-甲氧基甲氧基-2-硝基苯胺的制备硝基苯胺的制备 4-甲氧基甲氧基-2-硝
10、基乙酰苯胺（硝基乙酰苯胺（10）：）：Claisen碱液：水碱液：水=1:1.86:1.56 将将4-甲氧基甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（硝基乙酰苯胺（10）加到已配置好的）加到已配置好的Claisen碱液中，碱液中， 回流回流15min后，加水，再回流后，加水，再回流15min，冷却至，冷却至0-5，抽滤，冰水洗涤三次，抽滤，冰水洗涤三次， 得砖红色固体的得砖红色固体的4-甲氧基甲氧基-2-硝基苯胺（硝基苯胺（11），），mp122-123，收率，收率88% 第十五页，共二十五页。原理：（一）（一）4-甲氧基邻苯二胺的制备甲氧基邻苯二胺的制备二、产品二、产品5-甲氧基甲氧基-1H-苯并咪苯并咪唑
11、唑-2-硫醇硫醇的制备的制备5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇第十六页，共二十五页。注：注：4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，空气中易氧化，不宜存放，故反应温度不宜超过40，否则产物氧化，也不宜低于20，否则有盐析出，影响萃取效果。工艺过程 物料比 4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亚锡：浓盐酸=1：4.57：7.45 将二氯亚锡和浓盐酸混合，搅拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为14，温度不超过40。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺（7-12）产率72%。第十七
12、页，共二十五页。（二）（二）5-甲氧基甲氧基-1H-苯并咪苯并咪唑唑-2-硫醇硫醇制备制备工艺过程 物料比 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：95%乙醇=1：0.68：0.74：4 搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺（7-12）加到95%乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3h。加入活性炭，回流10min，趁热过滤。滤液与70%热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5，结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6），mp为254-256，收率78%。返回第十八页，共二十五页。 以以2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶为起始原料，经为起始原料
13、，经2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-氧化物和氧化物和4-硝基硝基-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-氧化物等中间体制备氧化物等中间体制备4-甲氧基甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-氧化物。氧化物。在乙酸酐作用下发生重拍反应，得到在乙酸酐作用下发生重拍反应，得到3,5-二甲基二甲基-2-2-羟甲基羟甲基-4-甲氧基吡啶，甲氧基吡啶，最后与二氯亚砜反应，生成最后与二氯亚砜反应，生成2-氯甲基氯甲基-3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基吡啶；甲氧基吡啶；反应流程反应流程如下：如下：第十九页，共二十五页。4-甲氧基甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-氧化物的制备氧化物的制备
14、（一）、（一）、2,3,5-三氧甲基吡啶三氧甲基吡啶-N-氧化物的制备氧化物的制备 冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲电进攻吡啶上的电进攻吡啶上的N原子，生成吡啶的原子，生成吡啶的N-氧化物。氧化物。 CH3COOH + H2O2 CH3COOOH +H2O 第二十页，共二十五页。2. 反应条件与影响因素（1）过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂，在氧化温度为8090，时间为24h的的反应条件下，2,3,5-三甲基吡啶之发生N-氧化，吡啶环及其环上甲基较稳定。（2）用40%的氢氧化钠调节pH值至14进行后处理，可将残余的乙酸成盐溶
15、于水，从而与氧化物分离。3. 工艺过程 重量配比为2,3,5-三甲基吡啶：30%双氧水：冰乙酸 = 1: 1.41: 3.16。 将2,3,5-三甲基吡啶、30%双氧水和冰乙酸混合，搅拌下缓慢升温至8090，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%氢氧化钠溶液调节pH值到14，然后用氯仿萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，5060真空干燥，得淡黄色固体3,5-二甲基吡啶，收率80.3%。第二十一页，共二十五页。（二）、4-硝基硝基-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-氧化物的制备氧化物的制备 浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓硫酸供质子能力强于硝酸，浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓
16、硫酸供质子能力强于硝酸，有利于硝酸解离为有利于硝酸解离为NO2+ 2HSO4 NO2+ + H3O+ 2HSO4第二十二页，共二十五页。 重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：硝酸 = 1:4.95:3.68。 搅拌下，温度控制在90以下，将浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴加混酸（浓硫酸：浓硝酸 = 1:1.10）。然后于90保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为34，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液位黄色液体，冷却后固化，得到黄色固体4-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物，收率82.1%。第二十三页，共二十五页。（三）、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 吡啶为缺电子芳环，对吡啶为缺电子芳环，对4位硝基的束缚能力较弱，在强亲核试位硝基的束缚能力较弱，在强亲核试剂烷氧负离子的进攻下，以双分子历程硝基被烷氧基取代，剂烷氧负离子的进攻下，以双分子历程硝基被烷氧基取代，4位位形成放环烷烃混合醚结构。形成放环烷烃混合醚结构。第二十四页，共二十五页。工艺过程 重量配料比为4-
