《第13章-药物动力学在临床药学中的应用课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第13章-药物动力学在临床药学中的应用课件（84页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第十三章药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用第一节临床给药方案设计 一、临床给药方案设计一、临床给药方案设计 临床最佳给药方案 根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案 临床最佳给药方案 最低有效血药浓度最低有效血药浓度(MEC)能获得治疗作用的最低血药浓度 最低中毒血药浓度最低中毒血药浓度(MTC) 能够产生毒性反应的最低血药浓度 有效治疗浓度有效治疗浓度在MEC与MTC之间的血药浓度范围临床最佳给药方案设计临床给药方案的
2、目的设计临床给药方案的目的在于力求使患者血药浓度达到并维持在有效治在于力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。疗浓度范围之内。 当血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关时，当血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关时，血药浓度监测才有意义。血药浓度监测才有意义。若血药浓度与临床疗效没有相关性时，则应监测其药效学指标。对于治疗窗较宽的药物，则可根据药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。 决定给药方案的因素 与药物的有效性和安全性有关的因素，与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的效应与毒性即药物的效应与毒性 药物动力学因素药物动力学因素 患者的生理状态患者的生理状态
3、 给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境它环境(如饮酒或吸烟如饮酒或吸烟)等因素等因素 制定给药方案的步骤 已确定已确定(或已知或已知)有效治疗血药浓度的药物，制有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤定临床给药方案的步骤 。根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂 根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔 根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量 前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监
4、测血药浓度，进行安金性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案 生物半衰期与给药方案设计 药物按药物按t1/2的长短可分为四大类的长短可分为四大类 超速处置类药物该类药物的t1/21h 阿莫西林t1/2为1h，胰岛素t1/2为0.1h 快速处置类药物该类药物的t1/2在14h之间 中速处置类药物该类药物t1/2在48h之间 慢或极慢处置类药物该类药物t1/28h 地高辛t1/2为40.8h，洋地黄毒苷t1/2为120h， 给药方案 中速处置类药物中速处置类药物多采用按t1/2给药(= t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案t1/2很短的药物很短的药物 若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大
5、给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平 若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。 给药方案t1/2较长的药物较长的药物 若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大波动多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性 生物半衰期的变动剂量效应剂量效应 非线性药物动力学特征的药物 尿液尿液pH的影响的影响 个体差异个体差异 年龄的影响年龄的影响 药物相互作用药物相互作用 生理及疾病因素的影响生理及疾病因素的影响 平均稳态血药浓度与给药设计单室单室双室双室P280例子例子稳态血药浓度与给药方案设计药物治疗指数（药物治疗指数（TI）指药物中毒或者致死剂量与
6、有效剂量之比值 稳态血药浓度设计给药方案例子多剂量静脉注射多剂量静脉注射多剂量血管外给药方案设计多剂量血管外给药方案设计静脉滴注给药静脉滴注给药静脉滴注与静脉注射同时给药先静脉注射后滴注间歇滴注非线性药物动力学给药方案设计1. 1. 静脉滴注给药静脉滴注给药 R R = = k k0 02. 2. 重复静脉注射给药重复静脉注射给药3. 3. 血管外重复给药血管外重复给药抗菌药物的设计原则原则最大疗效，最低不良反应明确致病病原体的前提下主要考虑给药剂量和给药间隔两因素主要考虑给药剂量和给药间隔两因素结合抗菌药物的性质、药效学和药动结合抗菌药物的性质、药效学和药动学特点以及患者本身的生理病理特点学
7、特点以及患者本身的生理病理特点（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度低抑菌浓度(MIC)(MIC)或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非常重要的参数。但是常重要的参数。但是MIC (MIC (或或MBC)MBC)仅是从浓度上反映抗仅是从浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能
8、否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)(PAE)。 抗菌药后效应（抗菌药后效应（PAE) PAE) 系指细系指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药被清除后，细菌生长受菌药被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。到持续抑制的效应。 在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC024 抗菌药物PK/ PD 综合参数：AUCAUC0-t0-t/MIC(AUIC/MIC(AUIC）血清抑菌浓度血清抑菌浓度- -时间曲线下时间曲线下面积面积C Cmaxmax/MIC/MICA
9、UCAUC0-t0-tMICMIC药药- -时曲线图中时曲线图中MICMIC以上的以上的AUCAUC部分部分T TMICMIC给药后血药浓度大于给药后血药浓度大于MICMIC的持续时间的持续时间 药物动力学药物动力学- -药效学相关性模式图药效学相关性模式图 根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为： 浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物 抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖型AUC024/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、酮内酯时间依赖型短PAETMIC-内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类、氨曲南、恶唑烷酮类、氟
10、胞嘧啶长PAEAUC024/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素、氟康唑、替考拉林表表13-1 13-1 抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD分类分类 1浓度依赖型抗菌药物 药物浓度愈高，抗菌活性愈强药物浓度愈高，抗菌活性愈强有较长有较长抗菌药后效应抗菌药后效应 （PAEPAE）抗菌效果主要与其抗菌效果主要与其血清浓度血清浓度有关有关评价疗效参数：评价疗效参数：C Cmaxmax/MIC/MIC和和AUCAUC0 02424 /MIC /MIC（即（即AUICAUIC），）， AUCAUC0 02424 /MIC /MIC在免疫健全患者至少要求在免疫健全患者至少要求25253030，免疫，免疫
11、抑制患者要求抑制患者要求100100； C Cmaxmax/MIC/MIC要求达要求达8 81010倍倍 临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少 氨基糖苷类一日一次给药的原因：本类药物属于浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC024/MIC（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC 。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC ，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。氨基糖苷类药物
12、通常对革兰阴性菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。突变选择窗（突变选择窗（MSW) MSW) 是是以防突变浓度以防突变浓度(MPC)(MPC)为为上界、上界、MICMIC为下界的浓为下界的浓度范围。度范围。 防突变浓度（防突变浓度（MPCMPC）是指突变的发生）是指突变的发生频率是频率是1010-7-71010-8-8，接种菌量为，接种菌量为10101010CFUCFU的琼脂上应用稀释法测定药的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育敏，在此数
13、量级细菌与抗生素孵育不出现菌落生长的抗生素浓度。不出现菌落生长的抗生素浓度。 本类药物有首剂效应(FEE)一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 。即细菌首次接触氨基糖苷类抗生即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀灭，当未被杀素时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低。生素时，杀菌效果明显降低。 2时间依赖型抗菌药物 在在一定范围内一定范围内药物浓度与抗菌活性有关药物浓度与抗菌活
14、性有关药物浓度超过药物浓度超过MIC4MIC45 5倍以上倍以上，杀菌活性不增，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度加，疗效主要取决于药物浓度超过超过MICMIC的时间的时间分为分为无明显无明显PAEPAE的时间依赖型和有明显的时间依赖型和有明显PAEPAE的时的时间依赖型间依赖型（1）无明显PAE的时间依赖型抗菌药物u药物浓度低于药物浓度低于MICMIC时，细菌可迅速重新生长繁殖时，细菌可迅速重新生长繁殖u关键关键药物浓度在药物浓度在MICMIC以上的时间以上的时间u应用时尽量延长应用时尽量延长T TMICMICu老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑
15、胺等（2）有明显PAE的时间依赖型抗菌药物u主要主要评价指标评价指标AUC/ MICAUC/ MICu目标目标延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于时间区间低于MICMICu新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等联合使用抗菌药物 抗菌药物按其作用性质可分为四大类：第一类为第一类为繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等氟喹诺酮类等第二类为第二类为静止期杀菌剂静止期杀菌剂( (对繁殖期和静止期细菌均对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用具杀灭作用) )如氨基糖
16、苷类、多粘菌素类等如氨基糖苷类、多粘菌素类等第三类为第三类为快效抑菌剂快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等内酯类等第四类为第四类为慢效抑菌剂慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨酸等。如磺胺类药物、环丝氨酸等。第一类与第二类合用常可获得协同作用，这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。第三类与第二类合用可获得相加或协同作用。第三类与第四类合用常可获得相加作用。第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。 目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标。判定标准为：两药联合的两药联合的PAEPAE值比单用的值比单用的PAEPAE之和延长之和延长1h1h为协同为协同大致相等为相加大致相等为相加与单用与单用PAEPAE较大值相近为无关较大值相近为无关比单用较小值还小为拮抗比单用较小值还小为拮抗（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间抗生素药物的
