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1、鼻咽癌的综述 鼻咽癌治疗的研究进展 摘要 本文从放疗、化疗、手术、中医药治疗、基因治疗等方面对鼻咽癌进行研究，鼻咽癌治疗多以放疗和化疗为主，辅以手术和其他疗法。但缺乏统一的治疗方案。因此，探求规范统一的治疗方案是当前鼻咽癌临床的首要任务，以最佳的治疗手段应用于临床。 关键词鼻咽癌；治疗；研究进展 概述 鼻咽癌是原发于鼻咽部的恶性肿瘤，在我国常见，发病率以广东省最高，有“广东癌”之称，男女发病比例约为3:1。国内所见最小年龄3岁，最大为86岁，各个年龄组都可发病，而大多数在40-60岁。鼻咽癌的特点是发病部位隐蔽，原发源很小，局部症状不明显，却已发生淋巴结转移，病人常以颈淋巴结肿大为首发症状而就
2、医。目前主要治疗方法有放疗、化疗、手术、中医药治疗、基因治疗等治疗方法，其中放疗是首选的治疗方法。下面分别对这些方法进行介绍： 1 放疗 放疗是无远处转移鼻咽癌首选和主要的治疗方法。单纯放疗对早期鼻咽癌有良好的控制，下面重点介绍两种新的放疗方法。 1.1三维适形放疗 20世纪末和21世纪初，三维适形放疗（3dimensional conformal radiation therapy,3DCRT）应用于鼻咽癌的治疗，3DCRT的优势在于通过共面或非共面多野照射，给予病变（靶区）更高剂量的适形分布，从而提高病变（靶区）的剂量，减少对正常组织及重要器官的照射剂量，提高治疗增益比1。但是，由于目前临
3、床治疗仍主要应用于后程三维适形照射，优点是先给予常规面颈野照射，可使亚临床病灶不易遗漏，缺点是正常组织及重要器官的照射剂量虽然比常规、传统照射方法减少，但仍受到相当高的剂量照射。因此，如何更好地优化3DCRT和常规放疗结合应用于鼻咽癌的治疗，有待临床进一步研究。3DCRT是采用非调强的正向设计和实施计划，在鼻咽癌的照射中优势比不上调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy,IMRT）。尽管如此，3DCRT优势仍较常规照射好，更符合现代放疗的要求，靶区的适形分布、靶体积的照射剂量、对周围正常组织及重要器官的保护要优于常规照射。 1.2 调强适形放疗（
4、IMRT） IMRT的临床应用始于20世纪90年代中后期，是放疗技术上的一个重要革新。IMRT采用的是逆向设计和实施计划，是传统正向设计过程的颠倒，设计者根据治疗要求确定剂量分布，然后通过逆向治疗计划计算出治疗的各种参数，从而得到一个治疗方案。IMRT可通过物理补偿器、静或动态多叶光栅等特殊的工具调节放射线的剂量强度，补偿射野半影的影响，使靶区外剂量锐减，因此可以更好地保护周围正常组织和敏感器官。多个剂量学研究已经证实IMRT较二维放疗（2 dimensional radiation therapy,2 DRT）、3 DCRT具有更佳的剂量学优势2。IMRT 的另一个优势在于它的放射生物学效应
5、。在同一次治疗IMRT可以给予不同区域不同剂量照射。在给予预防区传统剂量照射时给予肿瘤区更高剂量照射，即同步加速放疗（simultaneousmodulated accelerated radiotherapy,SMART），以获得更佳的放射生物学效应。由于鼻咽癌解剖位置的特殊性，鼻咽癌放疗应选择IMRT，IMRT可以明显提高鼻咽癌的局部控制率。 2 化疗 化疗可抑制照射野以外的肿瘤病灶尤其是微小转移灶肿瘤细胞生长，与放疗还具有协同治疗作用。化疗的运用策略包括诱导化疗、同时期放化疗、辅助化疗及这几种方法的综合运用。下面重点介绍同期化疗和诱导化疗: 2.1 同期化疗 目前较为公认的观点是，对于临
6、床早期鼻咽癌采用单纯放疗疗效较好，而局部晚期的患者采用同期化疗较单纯放疗可以更大程度地改善局部控制率和生存率，成为标准治疗模式，顺铂（DDP）仍是作用较肯定的药物。1998年，Intergroup study 009试验首先报道了对于晚期鼻咽癌患者，采用3周期DDP 同期放、化疗加3个周期（5FU 加DDP）辅助化疗组的3年总生存率较单纯放疗组提高了31%（分别为78%和47%）3。针对亚洲人群的来自香港地区的NPC9901 4实验报道了1999-2022年间348例患者中65%完成了所有6个周期的化疗。同期放化疗组与单纯放疗组相比，3年无失败生存率及局部区域控制率均有明显提高，分别为72%、
7、62%和92%、82%。但同步放、化疗在提高生存率的同时，并发症的发生率也明显升高。NPC9901实验报道同步放、化疗组不仅急性反应增加（84%、53%，p0.01），晚期毒性反应也明显增加，表现为耳毒性（14%、8%）、周围神经毒 性（2%、0）、内分泌功能障碍（4%、1%），毒性反应主要为3级。但由于目前报道的同步放、化疗研究的放疗技术仍为常规照射，由于IMRT较常规放疗毒性下降，应用IMRT的同步放、化疗方案是否有更好的耐受性有待进一步研究。基于此，同期放、化疗研究仍是今后的热点。 2.2 诱导化疗 诱导化疗是放疗前使用的化疗。传统的观点认为2个疗程的PF（DDP加5FU）诱导化疗被广泛
8、接受，近年由于多西紫杉醇（TAX）的加入，TPF(TAX加DDP 加5FU)方案诱导化疗治疗头颈部癌取得了较PF方案更高的近期与远期疗效，使其成为目前NCCN指南推荐的晚期头颈部癌诱导化疗的一线方案。纵观近5年来国际上报道的头颈肿瘤期临床试验，其中有2项涉及到TPF方案的诱导化疗。TAX323和TAX324 5 2项期临床试验，主要是针对局部晚期恶性头颈肿瘤诱导化疗，均显示了TPF方案生存方面的明显优势，不良反应主要为中性粒细胞毒性。 3 手术 鼻咽癌的临床手术治疗应用已有较长时期，疗效较为显著，鼻咽癌5 年局部和区域控制率已经达到81.7%85.0%，5 年生存率为75%6。 鼻咽癌颈部残留
9、或复发手术适应证为7：原发病灶已控制；根治性放疗后3 个月颈部淋巴结残留者；放疗后颈部淋巴结复发且有病理证实者；颈总动脉未有侵犯；无远处转移；无手术禁忌证。郭筠芳等8研究指出原发于鼻咽顶前壁的巨大I 期鼻咽癌首选手术治疗，近期疗效好，可以避免放疗副反应。武林旺等9应用超级伽玛刀治疗鼻咽癌患者57 例，结果治疗有效率达94.73%。 4 中医药治疗 中医药治疗鼻咽癌的机制包括诱导癌细胞凋亡、抑制细胞增殖、诱导癌细胞分化和调节细胞内信号转导等，诱导细胞凋亡仍是大多数中药抗鼻咽癌的共同途径10。 4.1 中医病机 鼻咽癌属中医学的“失荣”、“上石疽”、“恶核”、鼻渊”等范畴, 多数古代医家认识到鼻咽
10、癌发生的原因是正气亏虚, 肝郁化火、结痰、生癖是基本病机特点, 其中火毒痰癖“虚”是其病机的关键。 4.2 辨证论治 临床上, 各个医家对鼻咽癌放疗后表现的病因病机认识不同, 临床分型及治法也不尽一致, 但辨证施治原则相近, 结果均显示中医药辨证治疗减轻了鼻咽癌放射治疗的并发症。 5 基因治疗 基因技术治疗鼻咽癌包括有抑癌基因疗法、免疫基因疗法、自杀基因疗法、多耐药基因疗法、促凋亡基因疗法及其他基因疗法。下面给予介绍： 5.1 抑癌基因疗法 抑癌基因是一类调控细胞生长抑制肿瘤表型表达的基因，正常情况下起控制细胞生长和增殖的作用，当其不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。目前与鼻咽癌
11、放疗敏感性的相关研究主要有p53、p15、p16 等基因。抑癌基因p53是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因，被认为是“细胞卫士”，在细胞周期调控、细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖中起重要调节作用。目前的研究认为，肿瘤细胞对于放疗的敏感性依赖于其在细胞周期中的位置，G1期有一定的抵抗性，S 期最低，G1 /S 边界及G2 /M 敏感性最高。抑癌基因p15 是细胞周期的一种负性调控因子，可阻止细胞从G1期进入S 期，抑制细胞无限增殖，防止细胞增殖失控向肿瘤性增生转化11。p16 基因是一种重要抑癌基因，参与调控细胞周期其编码的抑癌蛋白p16 蛋白是细胞周期素依赖性激酶4 的抑制因子，能阻止细进入S
12、期。p16 抑癌基因的缺失可能是导致放射抵抗和放、化疗高失败率的原因12。 5.2 免疫基因疗法 免疫调节治疗是通过增强肿瘤细胞的免疫原性及机体的抗肿瘤免疫反应，以达到治疗肿瘤的目的。目前相关疗法主要有白细胞介素2 ( interleukin-2，IL-2) 、IL-12、EB 病毒膜潜伏蛋白1等。细胞因子基因治疗能够提高机体的免疫功能。IL-2 又称为T 细胞生长因子，可促进T 淋巴细胞增殖与分化，诱导具有细胞毒样活力的杀伤细胞，诱导及增强杀伤性T 细胞/单核细胞、巨噬细胞的活力等。IL-12即自然杀伤细胞刺激因子，能促进T 细胞和自然杀伤细胞的增殖和杀伤作用及产生干扰素，故有较强的抗肿瘤活
13、性。刘世喜等13通过头颈部鳞状细胞癌的动物实验发现，IL-2 基因和IL-12 基因治疗可提高肿瘤局部和机体全身的抗肿瘤免疫应答，加强放疗的抗肿瘤效应。 EB 病毒在一些肿瘤的发生、发展中起重要作用，是鼻咽癌的病因之一，其编码的潜伏膜蛋白1 在EB 病毒的转化致瘤机制中的作用尤其重要，能促进细胞增殖，抑制细胞分化。陈燕等14用鼻咽癌细胞株CNE1 转染EB 病毒潜伏膜蛋白1 后发现其放射敏感性显著增高。 5.3 自杀基因疗法 自杀基因疗法又被称为基因介导的酶解药物前体疗法，主要通过将外源性的自杀基因转导入肿瘤细胞，基因表达产物可将无毒的前体药物转化为有毒的物质，从而引起肿瘤细胞死亡。目前研究较
14、多的有重组腺病毒胸苷激酶/丙氧鸟苷( pAdKDR-tk /GCV) 自杀基因系统、胞嘧啶脱氨基酶基因( cytosine deaminase，CD) /氟胞嘧啶系统、yCDglyTK 基因、缺氧诱导因子1 ( hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1 等) 。pAdKDR-tk /GCV 是腺病毒介导的以血管内皮生长因子受体为启动子、单纯疱疹病毒胸苷激酶系统结合丙氧鸟苷的自杀基因系统，其能在肿瘤靶细胞中高度聚集并表达，重组腺病毒表达的含激酶插入域的受体能与血管内皮生长因子结合而阻断含激酶插入域的受体的信号转导，从而杀伤靶细胞使肿瘤缺血而死亡。Qiu 等15将pAdKDR
15、-tk /GCV 系统转入裸鼠体内，同时辅以局部放疗，结果显示，基因治疗联合放疗肿瘤抑瘤率较单一放疗或基因治疗组均有明显提高。 胞嘧啶脱氨基酶基因( CD 基因) 存在于许多细菌和真菌中，氟胞嘧啶在微生物体内被CD 代谢成氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用，氟尿嘧啶既可以直接杀伤鼻咽癌细胞，又可以增加肿瘤对放射治疗的敏感性16。yCDglyTK 能使肿瘤对电离辐射的敏感性增加，已有研究显示放射治疗联合CDglyTK/GCV + 氟尿嘧啶对鼻咽癌的杀伤作用较单独放疗和自杀基因治疗效果更好，基因治疗和放疗具有协同作用，yC-DglyTK 的强抗肿瘤作用可使其成为抗肿瘤治疗新的自杀基因17。 HIF-1 存在于大部分人体组织内，是目前反映肿瘤缺氧情况的潜在内源标志物。抑制放疗后HIF-1的活化可使肿瘤对放疗的敏感性增强18。 5.4 多耐药基因 多耐药基因1 ( multidrug resistance1，Mdr1) 编码磷酸糖蛋白P-gp，它的过度表达是产生放、化疗多药耐药的重要机制。任庆兰等19对Mdr1 反义寡核苷酸与鼻咽癌放射敏感性的研究显示，Mdr1 反义寡核苷酸抑制了Mdr1 基因的表达而
