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1、第六第六章章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药1 1 1 1、M M M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药: : : :临床药物较多，具有较好的临床实用价临床药物较多，具有较好的临床实用价临床药物较多，具有较好的临床实用价临床药物较多，具有较好的临床实用价值。值。值。值。2 2、MM，NN胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药 : :对胆碱受体没有选择性，作用广泛，对胆碱受体没有选择性，作用广泛，对胆碱受体没有选择性，作用广泛，对胆碱受体没有选择性，作用广泛，不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱
2、、醋甲胆不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱碱碱碱。 3 3 3 3、N N N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药: : : :主要有尼古丁，对主要有尼古丁，对主要有尼古丁，对主要有尼古丁，对 N N N N1 1 1 1、N N N N2 2 2 2受体均有激动受体均有激动受体均有激动受体均有激动作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。 能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰
3、胆能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为：碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为： 3/31/20223/31/20221 1 一、一、M M、N N 胆碱受体激动药胆碱受体激动药乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)(Ach)(Ach) 乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为解。由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无药理学研究的工具药外，无临床临床实用价
4、值。实用价值。 AchAch在体内选择性差，在体内选择性差，既用于节后胆碱能神经支配的效应器内既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的的MM胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N N胆碱受体。胆碱受体。3/31/20223/31/20222 2n nMM样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量AchAch即能激动即能激动即能激动即能激动MM胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心产生
5、与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。等。等。等。n nNN样作用：剂量大时，样作用：剂量大时，样作用：剂量大时，样作用：剂量大时，AchAch也能激动也能激动也能激动也能激动NN胆碱受体，引起胆碱受体，引起胆碱受体，引起胆
6、碱受体，引起节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。的。的。的。n n例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀胱胱胱胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经平滑肌和腺体是以胆碱能神经平滑肌和腺体是以胆碱能神经平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势
7、，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。能神经占优势。能神经占优势。能神经占优势。n n药理作用药理作用3/31/20223/31/20223 3n n卡巴胆碱(carbachol)n n卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。n n醋甲胆碱(methacholine)n n可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统
8、作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。 3/31/20223/31/20225 5二、二、二、二、M M M M受体激动药受体激动药受体激动药受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品) )：从美洲植物从美洲植物- -毛果云香叶子中提取的毛果云香叶子中提取的一种生物碱。叔胺，水溶液中稳定。一种生物碱。叔胺，水溶液中稳定。n n 药理作用药理作用 作用机制：选择性作用机制：选择性( (直接直接) )激动激动M M受受体，产生体，产生M M样作用。对眼睛和腺体样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。的作用明显，对心血管的影响
9、小。3/31/20223/31/20226 6n n1.对眼睛的作用n n(1)缩瞳：n n虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。收缩，瞳孔扩大。 毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的MM受体，使虹膜括约肌收受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。缩，瞳孔缩小。n n 3/31/2022
10、3/31/20227 7n n(2)降低眼内压n n房水产生及回流房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘（小梁网）流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。如果房水回流受阻，使眼内压升高，将导致青光眼。 3/31/20223/31/20228 8n n(2)降低眼内压毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。 3/31/20223/31/20229 9n n(3)调节痉挛n n使睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,
11、晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊。称调节痉挛。n n n n 睫状肌n n n n 悬韧带n n n n 3/31/20223/31/202210103/31/20223/31/20221111n n2.2.对腺体作用对腺体作用n n皮下注射皮下注射1015mg1015mg毛果芸香碱，激动腺体的毛果芸香碱，激动腺体的MM胆胆碱受体，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。碱受体，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 3/31/20223/31/20221212 临床应用临床应用 n n1.1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。n n特点：作用快、温和、短暂，刺激性
12、小，渗透性好。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。n n2.虹膜炎n n与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。n n3.口腔干燥n n口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。3/31/20223/31/20221313n n不良反应n n眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，如汗腺分泌、哮喘、恶心等。可用阿托品对抗。3/31/20223/31/20221414三、三、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药n n 烟碱(Nicotine,尼古丁）n n烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%
13、。3/31/20223/31/20221515n n药理作用n n小剂量激动,大剂量阻断受体。n n1、对N1受体兴奋n n2、对N2受体兴奋n n3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。3/31/20223/31/20221616第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药胆碱酯酶(ChE)1 1、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶( (真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，AChE)AChE) 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突主要存在于胆碱能神经末梢突触间
14、隙，特别是运动神经终板突主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多。触后膜的皱摺中聚集较多。触后膜的皱摺中聚集较多。触后膜的皱摺中聚集较多。 2 2、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶） 假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对中。对中。对中。对AchAch的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯的特异性较
15、低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。类，如琥珀胆碱。类，如琥珀胆碱。类，如琥珀胆碱。3/31/20223/31/20221717Glu:Glu:谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 Ser: Ser:丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸 His: His:组氨酸组氨酸组氨酸组氨酸 1、胆碱酯酶蛋白分子、胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部能与乙酰胆碱结合的部位，即位，即带负电荷的阴离带负电荷的阴离子部位和酯解部位子部位和酯解部位。2、酯解部位含有一个、酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构
16、成的由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性氨酸咪唑环构成的碱性作用点，作用点，两者通过氢键两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合于与乙酰胆碱结合。胆碱酯酶的结构基础：胆碱酯酶的结构基础：3/31/20223/31/20221818胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：分为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。乙酸，
