肿瘤标志物讲解学习

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1、肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用 20世世纪纪以以来来肿肿瘤瘤的的死死亡亡率率明明显显增增加加,据据1997年年全全国国肿肿瘤瘤防防治治研研究究所所办办公公室室的的统统计计资资料料表表明明,我我国国恶恶性性肿肿瘤瘤的的死死亡亡率率为为108.39/10万万,占占死死亡亡人人数数的的17.94%,居居死死亡亡原原因因的的第第二位。二位。 2000年发病率年发病率新发病数新发病数/年年死亡数死亡数/年年全球全球中国中国1030万万 200万万710万万145万万肿瘤死亡率变化肿瘤死亡率变化 城市城市 农村农村 上升上升肺肺 癌癌肝肝 癌癌74.50%13.43%143.35% 53.71%

2、 下降下降宫颈癌宫颈癌鼻咽癌鼻咽癌78.40% 63.71% 32.60%常常见见的的恶恶性性肿肿瘤瘤死死亡亡原原因因 肿肿瘤瘤的的早早期期诊诊断断虽虽有有可可能能(因因为为肿肿瘤瘤潜潜伏伏期期可可长长达达数数月月至至数数年年),但但实实际际上上十十分分困困难难,因因为为目目前前大大多多数数的的诊诊断断技技术术都都不不适适合合肿肿瘤瘤的的早早期诊断。期诊断。 用用生生物物物物理理方方法法,如如X线线,CT和和超超声声等等检检查查,只只有有当当肿肿瘤瘤大大小小至至少少到到12cm时时才才能发现,而此时肿瘤细胞数已达能发现,而此时肿瘤细胞数已达109以上。以上。 The development o

3、f tumor and their diagnostic by immunological and biophysical methods 用用免免疫疫学学方方法法检检测测,肿肿瘤瘤细细胞胞需需达达到到106才才可可检检出出,但但此此时时可可能能已已经经发发生生肿肿瘤瘤转转移移,而而且并不是所有肿瘤在此时都能被检出。且并不是所有肿瘤在此时都能被检出。 长长期期以以来来人人们们致致力力于于寻寻找找一一种种能能够够尽尽早早检检出恶性肿瘤的指标,并将已经发现的一些物质出恶性肿瘤的指标,并将已经发现的一些物质称之为肿瘤标志物(称之为肿瘤标志物(Tumor Marker, TM)。)。 肿瘤标志物的定义

4、肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中,肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中,能用化学或免疫学方法定量的、能证实癌肿存能用化学或免疫学方法定量的、能证实癌肿存在(或在某一脏器存在)的、能监测肿瘤治疗在(或在某一脏器存在)的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。常人。肿瘤标志物的分类细胞肿瘤标志物:细胞肿瘤标志物: 位于细胞中的物质或抗原,如激素受体、位于细胞中的物质或抗原,如激素受体、白血病表型、分子基因等。白血病表型、分子基因等。体液肿瘤

5、标志物:体液肿瘤标志物: 病理情况下,浓度增加时可在血液、尿液病理情况下,浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质,如或其他体液中测得的物质,如AFP、CA199、 CEA、 CA15-3等。等。肿瘤表型标志物:肿瘤表型标志物: 酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等,出现于癌细胞转化和临床进展阶段。出现于癌细胞转化和临床进展阶段。 肿瘤基因标志物:肿瘤基因标志物: 基因突变、基因表达异常等,出现于癌基因突变、基因表达异常等,出现于癌前起动阶段。前起动阶段。肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类酶类标志物酶类标志物激素类标志物激素类标志物癌胚抗原类标志物癌胚抗原类

6、标志物 糖类抗原标记物糖类抗原标记物癌基因癌基因理想的肿瘤标志物应具有:理想的肿瘤标志物应具有: 特异性特异性100% 灵敏度灵敏度100% 器官特异性器官特异性 与肿瘤的大小或分期有关与肿瘤的大小或分期有关 与预后有关与预后有关至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用正常人群中的筛查正常人群中的筛查有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断癌症的临床阶段的分期癌症的临床阶段的分期疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标评估治疗方案评估治疗方案判断癌症是否复发判断癌症是否复发治疗应答的监测治疗应答的监测普普 查查一般不适宜对

7、无症状人群进行普查一般不适宜对无症状人群进行普查 以以CEA普查结肠癌为例:普查结肠癌为例:肿瘤标志物用于普查的五项原则肿瘤标志物用于普查的五项原则应十分清楚该肿瘤的发病率应十分清楚该肿瘤的发病率应能检测早期肿瘤应能检测早期肿瘤该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好普查所需费用能被接受普查所需费用能被接受定定 位位TM基本上不能对肿瘤定位基本上不能对肿瘤定位 极少数极少数TM如如PSA, 甲状腺球白等具器甲状腺球白等具器官特异性,但不是肿瘤特官特异性,但不是肿瘤特异性。异性。确确 诊诊通常

8、不能进行确诊通常不能进行确诊 因为因为TM无足够的灵敏度,不能排除假阴性无足够的灵敏度,不能排除假阴性结果。但本周蛋白结果。但本周蛋白(多发性骨髓瘤)、多发性骨髓瘤)、AFP (肝肝癌癌)、 -HCG(绒毛膜癌)和降钙素(绒毛膜癌)和降钙素(C-细胞细胞癌)等有助确诊。癌)等有助确诊。分分 期期大多数大多数TM与疾病分期有关,且浓度与肿瘤大与疾病分期有关,且浓度与肿瘤大小通常存在关联小通常存在关联 但并不能根据个体测得值来判但并不能根据个体测得值来判 断肿瘤大断肿瘤大小,也不能以小,也不能以TM 浓度精确指示各期肿瘤,因浓度精确指示各期肿瘤,因为各期肿瘤的为各期肿瘤的TM浓度范围极广,且互相重

9、浓度范围极广,且互相重叠。叠。预预 后后术前术前TM浓度增加,术后降低,表示这些浓度增加,术后降低,表示这些TM 对此肿瘤有预后价值。对此肿瘤有预后价值。 在病程监测中,在病程监测中,TM的浓度增加或降低与疾的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。病的预后密切相关。TM评价治疗有效性方案评价治疗有效性方案(Beastall, 1991)无效:无效:TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%有效:有效:TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%跟 踪 复 发68101214 年年总生存期无症状期 肿瘤标志物治疗复发肿瘤病理组织学确诊 手术复发出现临床症状预测自检间隔期间隔期预预 测

10、测利用利用ROC曲线进行曲线进行PPV和和NPV与灵敏度、特异性和患病率有与灵敏度、特异性和患病率有关关TM的灵敏度、特异性、的灵敏度、特异性、PPV、 NPV不是不是 固定不变的,而是依赖于选定的固定不变的,而是依赖于选定的临界值临界值。预预 测测敏感性敏感性l阳性结果在肿瘤患者中的比例阳性结果在肿瘤患者中的比例敏感性敏感性特异性特异性l在非癌症患者个体中在非癌症患者个体中(如健康人或良性如健康人或良性疾病患者疾病患者), 阴性实验结果的比例阴性实验结果的比例 特异性特异性真阳性结果数患病人群总数真阴性结果数对照组人群总数实验结果的期望值实验结果的期望值l l期望值期望值:阳性期望值(PV+

11、):在阳性结果的病人中,癌症存在的可能性 PV 阴性期望值(PV):在阴性结果病人中, 非癌症存在的可能性 PV=l l临界值临界值:把健康人和癌症病人分开的TM的浓度真阳性结果数真阳性结果数真阳性结果数真阳性结果数阳性结果总数阳性结果总数阳性结果总数阳性结果总数真阴性结果数真阴性结果数真阴性结果数真阴性结果数阴性结果总数阴性结果总数阴性结果总数阴性结果总数28检验项目参考范围的设定检验项目参考范围的设定 通常以正常人群的通常以正常人群的 95% 95%的可信区间为的可信区间为正常参考范围。正常参考范围。 s s -2SD -1SD 均数 +1SD +2SD 34% 34% 13.5% 13.

12、5%参考范围的设定 (x2SD) 对于肿瘤标志物,由于双侧通常是无对于肿瘤标志物,由于双侧通常是无意义的,因此一般取左单侧意义的,因此一般取左单侧 95% 95%为正常参为正常参考范围。但尚有考范围。但尚有5%5%的正常人在检测时其值的正常人在检测时其值会超过正常参考范围,引起临床的假阳性会超过正常参考范围,引起临床的假阳性结果。结果。百分位数:95%参考范围的设定97.5%参考范围的设定均数+2SD参考值与临界值参考值与临界值对对TM而言,应以临界值来表示。而言,应以临界值来表示。TM 在实际应用中注重最佳临界值,即区在实际应用中注重最佳临界值,即区 分分“正常正常”与否的分界线。与否的分界

13、线。参考值来自一组对照人群,而临界值是根参考值来自一组对照人群,而临界值是根 据金标准确诊为病人和对照两组人群所确据金标准确诊为病人和对照两组人群所确 定的。定的。特异性特异性 100% 100%真阴性真阴性 100% 100%敏感性敏感性 100% 100%真阳性真阳性 100% 100%临临 界界 值值临界值由三方面决定临界值由三方面决定 根据金标准确定病人和对照两组例数相似根据金标准确定病人和对照两组例数相似 的人群,并测出各组的实验数据。的人群,并测出各组的实验数据。 用该实验数据的不同域值区分阳性和阴性用该实验数据的不同域值区分阳性和阴性 的不同分界点,分别计算灵敏度和特异性。的不同

14、分界点,分别计算灵敏度和特异性。 绘制绘制ROC曲线,最接近左上角的点即为最曲线,最接近左上角的点即为最 佳临界值,其灵敏度最高,特异性最强。佳临界值,其灵敏度最高,特异性最强。ROC曲线曲线 良好的良好的TM特异性应为特异性应为95%,并以此值来,并以此值来 考虑灵敏度。如果几种考虑灵敏度。如果几种TM对某一肿瘤具有大对某一肿瘤具有大 致相当的灵敏度,应选择特异性最高的致相当的灵敏度,应选择特异性最高的 TM。 如果考虑良性疾病如果考虑良性疾病TM也升高的因素,而也升高的因素,而 特异性保持不变,应将临界值略为提高,即特异性保持不变,应将临界值略为提高,即 设设置置边边界界区区(border

15、line zone),如如测测得得值值在在边边界界 区内,此时应进一步明确诊断。区内,此时应进一步明确诊断。临界值应根据需要确定临界值应根据需要确定选择临界值不能同时提高灵敏度和特异性。选择临界值不能同时提高灵敏度和特异性。将临界值提高,特异性增加但灵敏度降低。将临界值提高,特异性增加但灵敏度降低。将临界值降低,灵敏度提高但特异性下降。将临界值降低,灵敏度提高但特异性下降。体检时应选择较高的灵敏度,将有问题的人体检时应选择较高的灵敏度,将有问题的人 尽量多地检出尽量多地检出确诊时应选择较高的特异性,以减少假阳性确诊时应选择较高的特异性,以减少假阳性 待测物质浓度与检测手段待测物质浓度与检测手段

16、 临床化学分析临床化学分析10 -1210 -910 -610 -310 - 0pg/mLng/mL g/mLmg/mLg/L免疫分析免疫分析Therapeutic DrugsThyroid HormoneFertility HormoneAllergyCancer MarkersInfectious DiseaseVitaminsPlasma Proteins标记免疫学的基本原理标记免疫学的基本原理l l示踪物的标记技术示踪物的标记技术示踪物的标记技术示踪物的标记技术+ +免疫学技术免疫学技术免疫学技术免疫学技术根据示踪剂的不同可分为根据示踪剂的不同可分为根据示踪剂的不同可分为根据示踪剂的不同可分为l l化学发光免疫分析化学发光免疫分析化学发光免疫分析化学发光免疫分析l l酶免疫分析酶免疫分析酶免疫分析酶免疫分析l l荧光免疫分析荧光免疫分析荧光免疫分析荧光免疫分析l l放射免疫分析放射免疫分析放射免疫分析放射免疫分析l l金标记免疫分析金标记免疫分析金标记免疫分析金标记免疫分析肿瘤标志物的检测最好是定量测定肿瘤标志物的检测最好是定量测定标记免疫方法标记免疫方法P.A. Bonini

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