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1、.引言炎症作为机体对于创伤、传染性、 缺血后、自身免疫性损伤等有害刺激产生的一种防御反应,是一个具有高度协调性、基于组织的,以红肿、灼热、疼痛为主要特征的病理性过程,最终会使组织愈合、修复,并快速恢复机体机能。炎症也是机体对损伤的正常应答过程,但不受约束的炎症发生就会导致疾病。炎症通常被分为急性和慢性炎症。急性炎症是宿主对组织损伤或感染的即时反应,通常历时数个小时。简单来说如当被蚊虫叮咬后所引起的皮肤肿胀和疼痛,严重一点来说,蚊虫咬伤可能会引起感染性休克和器官衰竭,甚至危及生命。而慢性炎症持续时间较长,主要是一些会使身体状况日益衰弱的疾病,例如类风湿性关节炎、哮喘,动脉粥样硬化和结肠炎等。近十
2、年研究发现H2S在炎症发生过程中具有多种作用。这种气体既具有促炎作用,也具有抗炎和消炎作用。但其在炎症中的确切作用还要取决于一系列未知因素,如：炎症性疾病发病阶段、H2S浓度及其在细胞内的定位。多种炎症细胞都可合成H2S,并影响炎症的发生、维持及消炎在内的多个生物学进程。 此外,H2S对多种炎症因子的释放及功能具有调节作用。因此,无论H2S具有抗炎还是促炎作用,利用H2S合成抑制剂或H2S供体进行H2S系统药物的研发才能为炎症性疾病的治疗提供新的途径。炎症发生涉及到各种类型的细胞及各种调节因子。近十年的研究强烈表明H2S是一种炎性调节因子。虽然有少部分学者对这一看法持反对意见,但H2S在炎症中
3、的确切作用仍不明确,还有众多问题需要解诀。因此,目前最主要的问题在于：1H2S在不同炎症性疾病中是起促进作用还是抑制作用？还是具有两者的混合效应？2H2S在炎症发生中的分子靶点是什么？3H2S在人的炎症发生中具有何种作用？4针对于H2S系统的药物对于炎症性疾病的治疗是否有效？ 本章将就以上四个问题逐一讨论。第一节 H2S在炎症中的作用一、炎性细胞中的H2S的合成关于炎性细胞内H2S合成的大多数研究普遍认为白细胞是炎症应答中H2S气体的主要来源。早期研究发现在高浓度H2S对大鼠肺巨噬细胞中所产生的毒性作用可明显抑制酵母多糖诱发的呼吸炎症反应 ,但巨噬细胞的存活则没有受到明显影响。之后的研究又发现
4、H2S可通过抑制caspase-3的降解和p38 MAP激酶的磷酸化来促进中性粒细胞的存活 。另外许多研究还发现巨噬细胞中也含有CSE和CBS酶,且炎性刺激如LPS或 TNF-还可上调巨噬细胞中CSE的表达 。在原代培养的大鼠中性粒细胞中也发现LPS可上调细胞中CSE的表达,而类固醇抗炎药物地塞米松可逆转上述结果。在原代小鼠巨噬细胞中也观察到类似的实验结果 ,但对类固醇抗炎药物是否也会影响人体内炎症细胞中H2S的合成,我们并不清楚。此外,在其他炎症疾病包括内毒素 、失血性休克、胰腺炎 、心肌炎、腹膜炎 和角叉菜胶诱发的后爪水肿动物模型中也观察到H2S合成酶的表达上调。二、H2S在炎症中的作用多
5、种类型的细胞都会参与炎症反应,如内皮细胞,中性粒细胞和巨噬细胞等,且这些细胞中都含有合成H2S所必须的酶和底物。因此,这些细胞均可合成并释放H2S,从而维持血管稳态。H2S除具有舒血管作用外,在调节白细胞与血管内皮细胞的相互作用中也发挥着关键作用。数年之前就已研究发现NaHS可显著抑制白细胞粘附由阿司匹林所诱导于血管内皮细胞。随后研究又发现腹腔注射LPS或NaHS后可促进小鼠组织中中性粒细胞浸润,这表明H2S可促进中性粒细胞从血液进入组织。之后另有研究发现CSE的抑制剂DL-炔丙基甘氨酸PAG可抑制小鼠体内由脂多糖造成的腹腔白细胞滚动、粘附和迁移 。然而,之后在 U937 单核细胞的研究中又得
6、到了不同的结果,即NaHS可以浓度依赖性的方式抑制内皮细胞上TNF- -诱导的U937单核细胞粘附 。最近,Ball与其同事 也发现H2S可下调人的中粒性细胞中了L-选择素的表达,从而抑制其炎症应答。总之,根据以上研究,H2S更有可能具有下调白细胞黏附于内皮细胞的作用,即抗炎作用。此外,巨噬细胞不仅是H2S合成细胞,也是H2S的主要靶细胞之一。尤其在动脉粥样硬化中,H2S可抑制由氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬泡沫细胞的形成 。而H2S合成抑制PAG则可促进泡沫细胞的产生。在高脂饲料喂养的ApoE基因敲除小鼠中,H2S主要通过过氧化物酶体增殖物激活受体依赖的机制抑制动脉粥样硬化斑块巨噬细胞中CX3C
7、R1 的上调。这些数据表明至少在一定程度上动脉粥样硬化的炎发生症是由于H2S的缺乏所导致的。此外,H2S也会影响巨噬细胞的基本功能,例如H2S可增强巨噬细胞的细菌吞噬能力。早期的研究表明给小鼠注射NaHS或Na2S后,将通过依赖于磷脂酶A2和前列腺素的信号转导,促进不同组织形成水肿。而PAG则可有效缓解角叉菜胶足底注射后引起的后爪肿胀 ,这些结果提示内源H2S具有促水肿作用。而另一些研究则提出相反的看法,认为H2S具有抗水肿作用或并不具有促水肿作用。这些研究发现NaHS可抑制了角叉菜胶引起的后爪肿胀 。因此,H2S的促炎、促水肿作用存在可变性。此外,H2S同样在神经炎症中也发挥一定作用。NaH
8、S很有可能是通过影响瞬时受体电位通道A1 或者瞬时感受器电位香草酸受体1 离子通道,进而促进神经肽P物质和钙降素基因相关肽的释放而激活初级感觉神经。这些神经肽类通常会引起痛觉过敏及膀胱和气道平滑肌的收缩 。事实的确如此,小鼠后肢注射NaHS后可通过激活TRPA1通道引起剧痛 。此外,越来越多的证据表明H2S还可通过激活初级感觉神经元中的T型钙离子通道,从而增强内脏器官胰腺、结肠等疼痛的信号转导 。虽然上述早期研究都发现H2S具有促炎作用,而最近研究也表明H2S也是多种炎症性疾病发病过程中的重要调节因子,并具有抗炎作用。表1总结了近几年关于H2S及H2S供体在不同炎症条件下的作用。表1 H2S与
9、H2S供体在炎症性疾病中的作用炎症疾病模型炎症/H2S供体效应参考文献雨蛙素-急性胰腺炎小鼠模型血浆中H2S含量升高；PAG可缓解急性胰腺炎及其引起的肺损伤Bhatia et al. S-双氯芬酸可减轻急性胰腺炎及其引起的肺损伤Bhatia et al. S-炔丙基半胱氨酸可减轻急性胰腺炎及其引起的肺损伤Sidhapuriwala et al. CSE-/-小鼠对急性胰腺炎及其引起的肺损伤具有保护作用Ang et al. 脂多糖-内毒素血症小鼠模型血浆中H2S含量、H2S合成酶活性及CSE表达升高；PAG 治疗可缓解炎症Li et al. S-双氯芬酸对脂多糖诱导的内毒素血症具有保护作用Li
10、et al. GYY4137对脂多糖诱导的内毒素血症具有保护作用Li et al. 盲肠结扎穿孔-败血症动物模型血浆中H2S含量、H2S合成酶活性及CSE表达升高； PAG 治疗可减轻败血症炎症；NaHS 将加剧败血症炎症发生Zhang et al. 角叉菜胶-后爪肿胀小鼠模型H2S合成速率加快；PAG治疗可减轻炎症发生Bhatia et al. S-双氯芬酸可减轻该模型的后爪水肿症状Sidhapuriwala et al. 烫烧伤炎症血浆中H2S含量、H2S合成酶活性及CSE表达升高； PAG 治疗可缓解烧伤炎症Zhang et al. 三硝基苯磺酸-结肠炎动物模型美沙拉嗪可缓解结肠炎炎症F
11、iorucci et al. 小鼠腹腔注射NaHS引起肺部炎症及肺损伤；髓过氧化物酶活性升高Bhatia et al. 第二节 H2S与不同炎性疾病中的作用一、H2S与急性胰腺炎急性胰腺炎作为常见的临床疾病,在最近几年全世界范围内该病的发病率逐渐升高。大部分急性胰腺炎都是胆道疾病或酗酒过量引起的继发性疾病,但对于不同病因引起的胰腺炎发病机制目前还不明确。H2S合成酶CBS和CSE在胰腺中也呈高丰度表达。最近研究表明内源H2S是急性胰腺炎炎症发生的介导因子 。体外的胰腺匀浆可将L-Cys转变为H2S。当诱导小鼠胰腺炎发生时,体内H2S水平会有所升高。此外,用H2S合成抑制剂PAG处理胰腺炎动物模
12、型后,可明显减轻胰腺炎的并发症状,如高淀粉酶血症、腺泡细胞损伤或坏死和胰腺髓过氧化物酶活性,并能减轻胰腺损伤。重症急性胰腺炎肺损伤的主要症状是大量中性粒细胞 聚集、积聚于肺组织中肺组织中髓过氧化物酶MPO活性增加。若用PAG提前治疗后,便可保护小鼠免受急性胰腺炎肺损伤,并使肺组织中MPO活性和肺损伤程度肺泡增厚和白细胞浸润降低 。H2S的促炎症作用已在CSE敲除小鼠中得以证实。与野生型小鼠相比,CSE的敲除可使小鼠急性胰腺炎和肺损伤发病程度降低 。CSE敲除所造成的这些效应表明H2S在胰腺炎发病及肺损伤并发症中具有重要的促炎作用,这也同时提示H2S在其他疾病的炎症发生过程中也可能发挥相似作用。急性胰腺炎一般都会伴随着血清和组织中H2S和NH3浓度的升高,而CBS抑制剂可直接抑制胰腺中CBS的活性,由此降低机体中H2S和NH3的含量,并保护机体免受急性胰腺炎的损伤,因此,CBS介导的H2S合成在急性胰腺炎的炎症发生过程中具有重要作用Shan
