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1、2021/3/111单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式l42 -内酰胺类抗生素Peptidoglucan 肽聚糖gram-positive cocci G+球菌Methicillin 甲氧西林Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌Pseudomonas aeruginosa 绿脓假单胞菌Anaerobes 厌氧菌Nephrotoxicity 肾毒性2021/3/1122一、抗菌作用机制 1.-内酰胺类抗生素作用机制均相似：抑制胞壁黏肽合成酶（即青霉素结合蛋白，PBPs）阻碍细胞壁黏肽（肽聚糖）合成细菌胞壁缺损水分渗入菌体膨胀裂解而死 2.细菌自溶酶的溶解作用
2、 PBPs是-内酰胺类抗生素的作用靶点。第一节 抗菌作用机制和细菌耐药性2021/3/1133 细菌胞浆内合成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸，二者再与氨基酸形成双糖聚合物，形成肽聚糖。革兰阳性菌细胞壁2021/3/1144革兰阴性菌细胞壁2021/3/1155二、 细菌耐药机制1.细菌产生水解酶2.PBPs的组成和功能改变3.革兰阴性菌的“牵制机制”4.细菌的细胞壁或外膜的通透性改变5.细菌缺少自溶酶2021/3/1166 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l l指化学结构中具有指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗内酰胺环的一大类抗生素；生素；l l分类：青霉素类、头孢菌素类分类：青霉素类、头孢菌
3、素类，及其他，及其他-内酰胺类抗生素；内酰胺类抗生素；l l优点：杀菌活性强、毒性低、适应证广及优点：杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好；临床疗效好；2021/3/11772021/3/118单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式化学结构头孢菌素的基本结构头孢菌素的基本结构 为为7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构青霉素类的基本结构 为为6-6-氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸 B: B: - -内酰胺环，内酰胺环，A A：噻唑环：噻唑环 B: B: - -内酰胺环，内酰胺环，A A：噻嗪环：噻嗪环 结构：主核结构：主核 6- 6-氨基青霉氨基青霉烷酸烷酸(6-APA
4、) (6-APA) 活性活性 侧链侧链 R-CO- R-CO- 抗菌谱抗菌谱和和药理特性药理特性分类：天然品：以青霉分类：天然品：以青霉素素G G 为代表为代表 半合成品：有四类半合成品：有四类 一、青霉素类（一、青霉素类（penicillinspenicillins）2021/3/1199青霉素发明者、英国科学青霉素发明者、英国科学家弗莱明家弗莱明澳大利亚物理学家霍华德澳大利亚物理学家霍华德. .弗弗罗里因进行青霉素化学制剂罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩的研究，而与弗莱明、钱恩同获同获19451945年诺贝尔生理学和年诺贝尔生理学和医学奖医学奖 2021/3/111010l
5、 l天然青霉素：天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有即生物合成，有F F、G G、K K、X X 及双氢及双氢F F 等成等成分，其中以青霉素分，其中以青霉素G G 性质稳定，抗菌作用性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；强，产量高，用于临床； l l半合成青霉素：半合成青霉素：用人工合成的不同基团取用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。代天然青霉素母核上的侧链而获得。分类分类2021/3/111111（一）天然青霉素（一）天然青霉素 青霉素青霉素 G G（Penicillin GPenicillin G）第一个第一个用于临床的抗生素用于
6、临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素苄青霉素性质：性质：不稳定不稳定 （1 1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制 （2 2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用合用特点：特点：不耐酸、不耐酶、窄谱不耐酸、不耐酶、窄谱2021/3/111212【体内过程】【体内过程】1 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；肌注或静滴；2 2、分布：主要分布于细胞外液，、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳
7、液及各组织浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透，不易透过血脑屏障，但过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3 3、消除：不被代谢，几乎、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，全部以原形从肾脏排泄，90%90%经肾小管分泌；经肾小管分泌； 临床上临床上 im 2 im 2次次/ /日，日，iv1iv1次次/ /日日 为什么？因为有抗生素后效应因为有抗生素后效应2021/3/111313为了延长青霉素的作用时间，可采用为了延长青霉素的作用时间，可采用难溶制剂难溶制剂普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素（procacaine penicillinprocacai
8、ne penicillin）苄星青霉素苄星青霉素（benzathine penicillin;benzathine penicillin;长效西林长效西林,bicillin) ,bicillin) 与丙磺舒合用与丙磺舒合用 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间青霉素的消除延长作用时间2021/3/1114141.大多数的G+阳性球菌 葡萄球菌：金黄色、 表皮； 链球菌：草绿色（甲型）、 溶血性（乙型）、 肺炎等3.杆菌 革兰阳性杆菌：白喉、 炭疽 革兰阳性厌氧杆菌：产气荚膜、 破伤风等 革兰阴性杆菌：百日咳、 流感2.G-球菌
9、 脑膜炎球菌； 淋球菌等4.螺旋体 钩端螺旋体属-如：病原性钩端螺旋体； 疏螺旋体属- 如：回归热螺旋体； 密螺旋体属- 如：梅毒螺旋体5.5.放线菌放线菌但对大多数的但对大多数的G-G-杆菌无效，对金葡菌产生的杆菌无效，对金葡菌产生的 _ _内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定 抗菌作用、抗菌作用、抗菌谱2021/3/111515抗菌谱 :l对结核杆菌、真菌、病毒也无效2021/3/111616【临床应用】【临床应用】首选用于敏感的首选用于敏感的G G+ +球菌、球菌、G G- -球菌、螺旋体所致的感染球菌、螺旋体所致的感染，但须病人，但须病人对青霉素不过敏对青霉素不过敏。1 1、溶血性链球菌、溶血
10、性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；2 2、肺炎球菌引起、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3 3、G G+ +杆菌感染杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；血清以中和外毒素；4 4、G-G-球菌脑膜炎球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；产酶淋球菌引起的淋病；5 5、钩
11、端螺旋体病、梅毒，首选、钩端螺旋体病、梅毒，首选6 6、放线菌病、放线菌病2021/3/111717【不良反应】1.过敏反应/变态反应 与剂量无关1）皮肤过敏、血清病样反应较多见；血管神经性水肿、过敏性休克等；2）过敏性休克l最严重，表现位立即出现低血压、支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等；l病患常因抢救不及时死于循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制;2021/3/111818l发生机理：青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白青霉烯酸6-APA高分子聚合物半抗原+蛋白全抗原机体抗体速发型变态反应2021/3/111919 抢 救停药；皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素肾上腺素 0.5-1.0m
12、g，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。2021/3/112020防治防治l l询问过敏史；询问过敏史；l l皮试；皮试；l l专用注射器，药物新鲜配制；专用注射器，药物新鲜配制；l l避免饥饿时注射或局部用药；避免饥饿时注射或局部用药；l l作好抢救准备作好抢救准备首选首选肾上腺素肾上腺素注意注意: :临用前新鲜配制临用前新鲜配制药后需观察药后需观察30min30min不能在没有抢救药物、抢救设备的条件下使用；不能在没有抢救药物、抢救设备的条件下使用；2021/3/
13、112121皮 试 注 意 事 项1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药24h以上重作皮试4.皮试阳性者禁用青霉素id1000u/mlid1000u/ml的青霉的青霉0.050.1ml0.050.1ml，15min15min后观察后观察: :局部红肿、肿块局部红肿、肿块1cm1cm，痒，痒-阳性阳性, ,皮试方法皮试方法2021/3/112222抢救措施抢救措施l l立即给予皮下或肌内注射立即给予皮下或肌内注射0.10.1肾上腺素肾上腺素0.5-1ml0.5-1ml； l l严重患者，可将肾上腺素稀释后严重患者，可将肾上腺素稀释后iv/ivgttiv/ivgtt；心脏停跳；心
14、脏停跳者者可心内注射；可心内注射；l l纠正缺氧纠正缺氧，尼克刹米尼克刹米l l激素激素：地塞米松地塞米松5-10mg iv 5-10mg iv 或或l l 氢化可的松氢化可的松200mg+200mg+葡萄糖滴注葡萄糖滴注 l l升压药升压药：多巴胺、阿拉明多巴胺、阿拉明等等l l脱敏脱敏：异丙嗪异丙嗪25mg25mgl l同时采用其他急救措施，同时采用其他急救措施，eg.eg.呼吸困难者；呼吸困难者；2021/3/112323n为什么注射完青霉素不能立即离去？2021/3/112021/3/11n2424242 2赫氏反应赫氏反应(Herxheimer reaction(Herxheimer
15、 reaction) ) l l治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现象，一般象，一般: :开始治疗后开始治疗后6 68h8h，于，于121224h24h消消失，失，l l表现表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状痛、心跳加快等症状l l机理机理：病原体释放非内毒素致热原有关：病原体释放非内毒素致热原有关l l预防：预防：初次小剂量给药初次小剂量给药2021/3/1125253.毒性反应l肾功能低下者，大剂量注射青霉素钠盐/钾盐易引起高血钠、高血钾，水、电解质紊乱，严重者抑制心脏功能；l鞘内注射/大剂量注射引起青
16、霉素脑病；l大剂量注射可导致凝血功能障碍；临床使用青霉素G时，不要过分加大剂量；每日剂量小于2500万单位，且不要快速iv；2021/3/1126264.二重感染 发生耐药金葡菌、G-杆菌、白色念珠菌为主的二重感染；5.5.其他不良反应其他不良反应 l l im im局部局部痛痛，红肿或，红肿或硬结硬结。l l 剂量过大或剂量过大或 iv iv快快-大脑皮层刺激症大脑皮层刺激症l l 鞘内注射鞘内注射-脑膜或神经刺激症脑膜或神经刺激症 大剂量滴注大剂量滴注-高钾高钾或或高钠高钠血症，甚心功抑制血症，甚心功抑制2021/3/112727【禁忌证】1.有青霉素、头孢类药物过敏史者，皮肤过敏试验阳性者，哺乳期妇女禁用；2.有其他过敏性疾病史、肝肾功能不全、癫痫患者慎用；2021/3/112828【配伍禁忌】1.青霉素G，与四环素、NA、异丙嗪、VC、VB在体外混合时易发生溶液浑浊；2.青霉素G，不可与Cu2、Zn2配伍；3.青霉素G与氨基酸营养液配伍可增强青霉素G的抗原性；2021/3/112929二、半合成青霉素1.青霉素的优缺点l优点：杀菌力强、毒性低、价格低廉；l缺点：抗菌谱窄、不耐酸
