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1、瑞舒伐他汀药代动力学特点以及安全性诞生简史诞生简史 瑞舒伐他汀是瑞舒伐他汀是2020世纪世纪8080年代末由日本盐野义年代末由日本盐野义( (大阪大阪SHIONOGI)SHIONOGI)公司研发公司研发，于，于19931993年筛选得到的氨基嘧啶衍生物年筛选得到的氨基嘧啶衍生物(E)(E)一一7 7一一44(4(4一氟苯基一氟苯基) )一一6 6一异丙基一一异丙基一2 2一一 甲基甲基( (甲基磺酰基甲基磺酰基) )氨基氨基 嘧啶一嘧啶一5 5一基一基 一一(3R(3R，5S)35S)3，5 5一二羟基庚一一二羟基庚一6 6一烯酸一烯酸) )，研发代号，研发代号S-4522S-4522。日本盐
2、野义公司随后在美。日本盐野义公司随后在美国、日本、欧洲等国家和地区申请专利。国、日本、欧洲等国家和地区申请专利。19981998年年4 4月日本盐野义公司将月日本盐野义公司将除在日本之外的专利权转让给英国的除在日本之外的专利权转让给英国的ZenecaZeneca公司。后公司。后ZenecaZeneca公司与阿公司与阿斯利康公司合并成为阿斯利康曾尼卡公司斯利康公司合并成为阿斯利康曾尼卡公司( (下称阿斯利康公司下称阿斯利康公司) )。阿斯利。阿斯利康公司将其命名为瑞舒伐他汀康公司将其命名为瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)(Rosuvastatin)，其商品为，其商品为“ “可定可定” ”(
3、crestor)(crestor)。因同等剂量下其降脂效果却是最强的，公司推广时冠以。因同等剂量下其降脂效果却是最强的，公司推广时冠以 “ “超级他汀超级他汀” ”称号；称号； 20032003年年8 8月获准在美国上市；月获准在美国上市； 20072007年年4 4月在中国上市，在中国上市的剂量有毫克、毫克和月在中国上市，在中国上市的剂量有毫克、毫克和毫克三种。毫克三种。安全性风波安全性风波 20042004年美国媒体报道说，年美国媒体报道说，2929名服用此种抗胆固醇药品的患者都出现名服用此种抗胆固醇药品的患者都出现了不同程度的肾功能受损的状况。了不同程度的肾功能受损的状况。 2005 2
4、005年年美国医学协会期刊美国医学协会期刊一期的研究报告中表示，虽然一期的研究报告中表示，虽然“ “可定可定” ”只在小范围的患者中产生副作用，但其几率已经大大超过同类药物。只在小范围的患者中产生副作用，但其几率已经大大超过同类药物。因此专家建议说，医生应当尽量让患者使用其他的他汀类降脂药，不因此专家建议说，医生应当尽量让患者使用其他的他汀类降脂药，不到万不得已，尽量不要使用到万不得已，尽量不要使用“ “可定可定” ”。 “ “我们对该药物在普通临床治疗情况下的安全性感到担忧，我们对该药物在普通临床治疗情况下的安全性感到担忧，” ”研究报告研究报告写道，写道，“ “为了谨慎起见，医疗人员目前最
5、好在治疗时优先使用其他他为了谨慎起见，医疗人员目前最好在治疗时优先使用其他他汀类药物。汀类药物。” ” 美国医学协会（美国医学协会（AAAAAA）的报告结果显然和美国食品药物管理局（）的报告结果显然和美国食品药物管理局（FDAFDA）出现矛盾，后者认为）出现矛盾，后者认为“ “可定可定” ”的副作用并没有超过其他同类药。然而的副作用并没有超过其他同类药。然而美国医学协会期刊美国医学协会期刊的报告却指出，使用的报告却指出，使用“ “可定可定” ”引起并发症的几率引起并发症的几率，比市场上其他，比市场上其他3 3种他汀类降脂药高出种他汀类降脂药高出2 2到到6 6倍，其中包括肌肉萎缩可倍，其中包括
6、肌肉萎缩可能引起的肾衰竭。这份报告基于能引起的肾衰竭。这份报告基于FDAFDA对对“ “可定可定” ”上市第一年的统计数据上市第一年的统计数据进行研究，认为进行研究，认为520520万人中大约有万人中大约有145145例会出现副作用。例会出现副作用。降低可用剂量及修改说明书降低可用剂量及修改说明书 FDAFDA的调查结果使得的调查结果使得“ “可定可定” ”逃过一劫，同时要求阿斯利康公司修改逃过一劫，同时要求阿斯利康公司修改“ “可定可定” ”处方说明书的申请。新说明书着重强调，医生在为亚裔患者、处方说明书的申请。新说明书着重强调，医生在为亚裔患者、有严重肾病以及正在服用环孢霉素的患者开处方时
7、，所列出的可定的有严重肾病以及正在服用环孢霉素的患者开处方时，所列出的可定的起始剂量应为起始剂量应为5 5毫克的最低水平，而该药的最高剂量应不超过毫克的最低水平，而该药的最高剂量应不超过4040毫克毫克。FDAFDA建议亚裔患者服用这种药时要降低剂量，并要求生产商阿斯利建议亚裔患者服用这种药时要降低剂量，并要求生产商阿斯利康在药品说明书中对此注明。康在药品说明书中对此注明。瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料 适应症适应症 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不
8、能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（常的原发性高胆固醇血症（IIaIIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIbIIb型）型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDLLDL去除去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 用法用量用法用量 口服。本品常用剂量为口服。本品常用剂量为5mg5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低，一日一次。对于那些需要更强效降
9、低LDL-CLDL-C的患者可以考虑的患者可以考虑10mg10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4 4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为最大剂量为20mg20mg。不受时间和进食限制。不受时间和进食限制。 禁忌禁忌 对本品任何成分过敏者对本品任何成分过敏者 活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3 3倍的正常值上限的患者倍的正常值上限的患者 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30mL/min30mL/min）；）； 肌病患
10、者；肌病患者； 同时使用环孢素的患者；同时使用环孢素的患者； 妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女 不良反应不良反应 本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛药代动力学药代动力学 分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄入，肝脏是胆固醇合成及LDL-C清除的主要部位。 代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约10%）。瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9。已知的代谢产物为N位去甲
11、基和内酯代谢物。 N位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。 排泄：约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原型。血浆清除半衰期约为19小时。和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏中对瑞舒伐他汀的清除中很重要。 人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。药物相互作用药物相互作用1. 瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）2. 阿托伐
12、他汀钙片说明书 （修订日期：2011年04月20日）中国SFDA批准的产产品说说明书书瑞舒伐他汀阿托伐他汀药物相互作用环孢素维生素K拮抗剂：华法林吉非贝齐和其它降脂产品蛋白酶抑制剂抗酸药红霉素口服避孕药细胞色素P450 3A4抑制剂：（克拉霉素、与蛋白酶抑制剂合用、伊曲康唑） 葡萄柚汁 环孢霉素 利福平和其它细胞色素P450 3A4诱导剂地高辛口服避孕药 华法林（当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响。） 瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用阿托伐他汀经细胞色P450 3A4代谢与细胞色素
13、P450 3A4的抑制剂合用时可能发生药物相互作用。与细胞色素P450 3A4诱导剂联合应用可以使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低降脂幅度斑块研究事件研究安全性评价降脂幅度斑块研究事件研究安全性评价瑞舒伐他汀不同剂量降脂幅度瑞舒伐他汀不同剂量降脂幅度5mg10mg20mg40mg80mg瑞舒伐他汀38%43%48%（未批准） （未批准）降脂幅度斑块研究事件研究安全性评价瑞舒伐他汀他汀稳定瑞舒伐他汀他汀稳定/ /逆转斑块研究逆转斑块研究研究名称治疗干预评估手段研究时间对斑块影响METEOR瑞舒伐他40mg vs. 安慰剂CIMT2年阻断进展ASTEROID瑞舒伐他40mg （自身对照）IVU
14、S2年逆转COSMOS瑞舒伐他2.5-20mg(自身对照）IVUS19个月逆转根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为20mg/天。COSMOSCOSMOS研究：亚洲人群中研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg2.5-20mg逆转斑块逆转斑块自基线变化的百分比 (%)斑块体积 -5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积 血管体积 *P0.0001, #P0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg Circ J 2009;73:2110- 7瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症COSMOSCOSMOS研究：斑块逆转的实例研究：斑块
15、逆转的实例女性，53岁 IVUS的变化基 线 76周 Circ J 2009;73(11):2110-7. 降脂幅度斑块研究事件研究安全性评价JUPITERJUPITER：瑞舒伐他汀显著降低心血管终点：瑞舒伐他汀显著降低心血管终点事件风险事件风险 目的：分析伴中度目的：分析伴中度CKDCKD人群使用他汀人群使用他汀一级预防一级预防心血管疾病的疗效心血管疾病的疗效 设计：纳入设计：纳入32673267例基线时例基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2eGFR 60 ml/min/1.73 m2的受试者与的受试者与1452814528例例eGFR 60 eGFR 60 ml/min/1.
16、73 m2ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访受试者比较，平均随访1.91.9年（最大随访年（最大随访5 5年）年）eGFR瑞舒伐他汀组*安慰剂组*HR95%CIP值601.081.950.550.38-0.820.002600.691.210.570.45-0.720.001Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.随访时间（年） 主要终点事件累积发生率CKD安慰剂CKD瑞舒伐他汀无CKD安慰剂无CKD瑞舒伐他汀*100人-年0.000.050.100.1501234主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症降脂幅度斑块研究事件研究安全性评价JUPITERJUPITER研究伴中度研究伴中度CKDCKD亚组分析亚组分析：在中度：在中度CKDCKD患者中，瑞舒伐他汀对患者中，瑞舒伐他汀对eGFReGFR无不良影响无不良影响 目的：分析伴中度目的：分析伴中度CKDCKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效人群使用他汀一级
