幽门螺杆菌感染与胃黏膜屏障7上课讲义

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1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*1幽门螺杆菌感染与胃黏膜屏障浙江省消化病学术中心浙江大学医学院黄怀德18世纪法国自然科学家Reaumur发现“将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？” “胃液为什么不能消化自身?” 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P311. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-532. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P311855年法国实验生理学家Bernar

2、d提出：“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样耐腐蚀！”“胃象瓷器一样耐腐蚀!” 1964年Davenport发现： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”1 1975年 美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现： “前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念”21. Davenport HW. Digestion. 1972;5:1622.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764 “阻H+屏障”和“前列腺素”的发现全面阐述胃粘膜保护机制 1996年Wallace全面阐述胃粘膜屏障： 根据解剖和功能将胃粘膜的防御修

3、复分为五个层次Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB,1996;10:731-40胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序21.粘液HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子 胃粘膜防御修复五个层次 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32厚度：平均180m,呈连续性分布主要成分:保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散胃粘液-胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘

4、液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障 H+HCO3-减慢H+扩散, 形成pH阶差表层:糖蛋白次层:磷脂1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P331.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35防御修复第二层次:上皮屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察

5、正常胃粘膜上皮层 HE运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF防御修复第三层次:胃粘膜血流 胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于基础地位： 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增

6、加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用 防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004NormalMildModerateMarkedEGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌

7、下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复： 1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子1早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，

8、转化为腺体。bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF ，促进肉芽组织内新生血管生成1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子2小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结

9、合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复其它防御修复因子:三叶肽TFF1遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮1 国外医学药学分册，2001，28（5）：257632 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353自由基清除系统其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统 胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶白细胞浸润生成胃粘膜损伤+氧自由

10、基 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 其他防御修复因子:热体克蛋白(HSP)HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达世界华人消化杂志，2002，10（8）：96971胃粘膜表面的完整性l上皮细胞紧密联结上皮修复过程粘膜血流HCO3分泌胃粘液粘液 (0.10.2mm厚 胶质层)l上皮细胞分泌（HCO3-)l来自腔面的侵蚀l粘液为一种粘膜屏障-粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线）动态平衡维

11、持粘液凝胶l小的离子和溶质可通过l胃蛋白酶无通透性l胃粘膜表面有连续的粘液层lHCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层胃粘膜糖蛋白l由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物l亚单位l糖蛋白高粘性、不溶于水、有弹性凝胶糖基化部分（碳水化合物侧链环绕的蛋白质核心)非糖基化合物胃粘膜表面活性磷脂（SAPL)l提高胃粘膜疏水性l减低粘液H的通透性SAPL主要成份是 磷脂酰胆碱（卵磷脂）（3435） 磷脂酰乙醇胺（1532）SAPL来源l粘液颈细胞l壁细胞的层状小体l主细胞屏障破坏因素l胆盐、乙醇、NASIDs 阿司匹林 -破坏SAPL降低凝胶的疏水性l其致溃疡作用可被下列物质抑制l二棕榈酰卵磷脂l食物中的

12、磷脂 (牛奶、香蕉、蛋类)lPGE2促进SAPL分泌Helicobacter PyloriHp寄生宿主人 主要宿主试验动物：猫、猴圈养动物：羊是主要宿主 羊血清 Hp抗体阳性率 100（32/32） 羊乳 Hp DNA ()率 60% （38/63） 羊肉 Hp DNA ()率 30% （6/20） 羊乳、羊胃液中可培养(+)昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp M.F.GO. 2002H. Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal BiopsyHematoxylin&EosinStainHematoxylin&EosinStain

13、Warthin-StarrySilverStainWarthin-StarrySilverStainIdentificationofH.PyloriongastricbiopsyIdentificationofH.PyloriongastricbiopsyisthegoldstandardfordiagnosisisthegoldstandardfordiagnosisHP-屏障破坏因子l损伤SAPLl溶解粘液HP感染l十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低l粘液凝胶的多聚结构减低l粘液细胞顶端的富含磷脂区破坏l抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答l抑制粘液的糖基化和硫基化HP感染PU的危

14、险性（1020）l空腹血清胃泌素中度升高l餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高l健康个体经促胃泌素释放肽可升高3倍 （十二指肠溃疡患者为6倍）HP感染胃窦SS 胃泌素抑制SS与粘膜受体的结合DU时炎症局限于胃窦,壁细胞总数HCLHP感染l定植在球部胃粘膜化生区l十二指肠酸负荷增加引起炎症 粘膜受损 溃疡lHP在球部似不能直接导致溃疡HP感染磷脂酶A2（PLA2)lHP，中性粒细胞等炎症细胞合成PLA2l特异性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC) 损害粘膜表面活性磷脂（SAPL)l血小板活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成 PaL影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂HP感染lHP能合成PLA2、

15、PLA、PLC（磷脂酶C） 降解PC，PElHP磷脂酶是重要的毒力因子 具有细胞外作用l铋剂、硫糖铝能抑制HP的PLA2Hp感染导致不同胃部疾病的因素lHp方面： 致病因子. CagA致病岛起主要作用 l宿主方面 1. 遗传易感性决定: 氧化应激，亚硝基化作用 DNA损伤 致癌物形成 细胞增殖 炎症分布. 胃窦为主： 胃酸分泌增高 D.U 胃体为主： 胃酸分泌正常或降低 萎缩，癌 2. 感染年龄越小，胃粘膜病变越严重l环境方面 胃液中Vit C，饮食因素（亚硝基化合物） Naito Y. et al 2002 Hp毒力因子1） Hp是最具有基因多态性的细菌之一2） 各菌株都有67特异编码区，与

16、其他菌株不同3） 70基因功能不明，其中一半位于高变区（变异带）4）Cag A、Vac A基因型的不同与菌株地理分布有关，与疾病种类关系不明显5） IL-6、IL-8在Hp感染早期出现，随后有IL-10、IL-12、IFN-(干扰素)产生Stein M, et al. 2001Hp毒力因子（1）l定植因子 1）鞭毛-运动 2）尿素酶-分解尿素产生氨，与 胃酸中和，产生近中性的微环境，以 利生存 3）粘附因子-Hp与胃粘膜上皮特异性 结合是Hp造成上皮损伤的先决条件Hp毒力因子（2）l组织损伤因子 1）白细胞趋化及活化因子-炎性细胞浸润 2）VacA(细胞空泡毒素）-100%Hp含VacA基因 其中只50%表达成熟毒素 3）CagA(细胞毒素相关基因蛋白）-120140KD 蛋白 由Caga基因编码，是Cag致病岛的一部分Hp胃炎菌体因素CagA(+).Urenase致病条件环境因素氧自由基. 维生素C宿主因素免疫应答Th1IL2IFN B cell 感染的不同结局HpTh1 type胃炎胃窦炎高胃泌素血症高胃酸分泌溃疡胃体为主或全胃炎胃体萎缩胃酸癌 CD4 (+) T CellTh1分