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1、临床非发酵菌病例研讨新疆生产建设兵团医院呼吸科郭素君 遏制非发酵菌肆虐 谁当担此重任？革兰阴性菌会对所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属这些细菌都属于： 非发酵菌1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%* 关注之一：非发酵菌分离率日益增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448.
2、 * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟阿米卡星环丙沙星汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295. 关注之二：非发酵菌耐药形势严峻1999-2001年2002-2004年铜绿假单胞菌664716大肠杆菌463698不动杆菌400507克雷伯菌398403肠杆菌属288348窄食单胞菌125221不发酵糖菌129150变形杆菌等121105枸橼酸杆菌等13491流感嗜血杆菌5858粘质沙雷菌等4144其它菌11954No.3协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁
3、。 北京协和医院 徐英春 2006铜绿假单胞菌和不动杆菌在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位No.1百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848-854.Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234铜绿假单胞菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢
4、吡肟庆大霉素哌拉西林环丙沙星阿米卡星头孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉维酸汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林复方新诺明头孢呋辛庆大霉素亚胺培南头孢唑啉头孢吡肟哌拉西林氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦头孢西丁美罗培南阿米卡星耐药率(%)头孢他啶环丙沙星铜绿假单胞菌和不动杆菌2005年CHINET显示严峻的耐药现状铜绿假单胞菌和不动杆菌严重危及患者生命 铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京协医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达 40.2% Osmon S, et al. CHEST 2004
5、;125:607616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n = 148MRSA组n = 49 碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉死亡率n = 33n = 15舒普深是治疗铜绿假单胞菌感染的信心之选步步为营，一网打尽 “除非发展出更新的药物，否则多重耐药铜绿假单胞菌日趋增多的局面将无法避免”1 英国健康保护署抗生素耐药监测和标准实验室主任 Livermore DM 1.Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aerugin
6、osa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640. 铜绿假单胞菌耐药的严峻现实 1.Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640. 铜绿假单胞菌是医院获得性感染的主要致 病菌之一2尿路感染：16.3%(n=4109)手术部位感染：9.5%(n=2984)菌血症：3.4% (n=2351)
7、肺炎：18.1%(n=4365)铜绿假单胞菌所占百分比在医院获得性肺炎革兰阴性致病菌中历年来保持最高 铜绿假单胞菌占医院获得性感染致病菌的百分比（2003年NNIS数据）数据来源于1986-2003 年美国院内感染监控系统(NNIS)对重症监护病房分离的医院获得性感染致病细菌的分析。n:致病菌菌株数。2 Gaynes R, Edwards JR; National Nosocomial Infections Surveillance System. Overview of Nosocomial Infections Caused by Gram-Negative Bacilli. Clin I
8、nfect Dis 2005; 41: 848-854.铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率MRSA*的2倍以上3数据来源于2001 年12 月至2002 年9 月美国一项对血流感染患者的前瞻性队列研究。MRSA*：指甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌。n:病例数。3 Osmon S, Ward S, Fraser VJ, et al. Hospital Mortality for Patients with Bacteremia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125: 607-616.耐亚胺培南和头孢
9、他啶的铜绿假单胞菌呈明显增多趋势2数据来源于1986-2003 年NNIS 对重症监护病房分离的铜绿假单胞菌菌株的分析。采用X2 检验进行统计学分析，耐亚胺培南和头孢他啶的铜绿假单胞菌百分比增加的趋势具有显著性(P0.001)。2 Gaynes R, Edwards JR; National Nosocomial Infections Surveillance System. Overview of Nosocomial Infections Caused by Gram-Negative Bacilli. Clin Infect Dis 2005; 41: 848-854.多重耐药(MDR)
10、*铜绿假单胞菌的比例呈上升趋势4数据来源于1994-2002 年美国一项耐药监测分析。采用X2 检验进行统计学分析，MDR铜绿假单胞菌百分比增加的趋势具有显著性(P0.05)。多重耐药(MDR)*：指细菌对3 类或以上抗生素耐药。n:铜绿假单胞菌菌株数。4 DAgata EM. Rapidly Rising Prevalence of Nosocomial Multidrug-Resistant, Gram-Negative Bacilli: A 9-Year Surveillance Study. Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 842-846
11、. 铜绿假单胞菌耐药原因何在？1.Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640.抗生素滥用诱导铜绿假单胞菌耐药5-7碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类喹诺酮类选择性压力抗生素滥用细菌耐药头孢他啶耐药铜绿假单胞菌广谱头孢菌素(尤其是头孢他啶)5 汪复, 张婴元主编. 实用抗感染治疗学 2004版.6 Hsueh PR, Chen WH, Luh KT. Re
12、lationships between antimicrobial use and antimicrobial resistance in Gram-negative bacteria causing nosocomial infections from 1991-2003 at a university hospital in Taiwan. International Journal of Antimicrobial Agents 2005; (26): 463-472.7 Lesch CA, Itokazu GS, Danziger LH, et al. Multi-hospital a
13、nalysis of antimicrobial usage and resistance trends. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 41(3): 149-154.产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿假单胞菌耐药的主要机制 8外膜孔蛋白 (OprD*)缺失产生各种水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金属酶等)外排泵过度表达OprD*：是外膜孔蛋白中的一种。8 倪语星. 2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析. 中国感染与化疗杂志 2007; 7(4): 274-278.面对耐药铜绿假单胞菌汹涌来袭，抗生素选择该何去何从？ 针对细菌产酶舒普深有效抑酶51.
14、舒巴坦/头孢哌酮通过细胞外膜2. 舒巴坦灭活b-内酰胺酶3. 头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用舒巴坦与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制-内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的-内酰胺环逃逸-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。(此图为模式图)5 汪复, 张婴元主编. 实用抗感染治疗学 2004版.针对孔蛋白(Opr)缺失舒普深经由更多孔蛋白通道深入菌体内部9 头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3 种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。(此图为模式图)9 Satake S, Yoshihara E, Nak
15、ae T. Diffusion of -Lactam Antibiotics through Liposome Membranes Reconstituted from Purified Porins of the Outer Membrane of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.针对细菌外排泵舒普深有效抑制外排10 头孢哌酮舒巴坦+头孢哌酮舒巴坦可使头孢哌酮对产AmpC 酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MICs 下降8 倍。10 Nakae T, Saito K, Na
16、kajima A. Effect of Sulbactam on Anti-Pseudomonal Activity of -Lactam Antibiotics in Cells Producing Various Levels of the MexAB-OprM Efflux Pump and -Lactamase. Microbiol Immunol 2000; 44(12): 997-1001.铜绿假单胞菌对舒普深保持低耐药率11-15 数据来源于2001-2005 年上海地区11-14 所医院临床分离细菌的耐药性监测结果，根据NCCLS/CLSI标准，采用纸片扩散法测定药敏。n:铜绿假单胞菌菌株数。11 上海市细菌耐药性监测协作组. 上海地区细菌耐药性监测. 中国抗感染化疗杂志2002; 2(1): 1-9.12 朱德妹, 汪复, 胡付品等. 2002年上海地区医院细菌耐药性监测. 中华传染病杂志2004; 22(3): 154-159.13 朱德妹, 汪复, 张婴元. 2003年上海地区细菌耐药性监测. 中国抗感染化疗杂志2005; 5(1): 14-12.14 朱德妹,
