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1、蛋白质的结构与功能的关系一、蛋白质结构与功能的关系蛋白质一级结构与功能的关系 前体与活性蛋白质 分子病蛋白质空间结构与功能的关系 肌红蛋白的结构与功能 血红蛋白的结构与功能(一)蛋白质一级结构与功能的关系1.一级结构是空间构象的基础 在生物体内，蛋白质的多肽链一旦被合成后，即可根据一级结构的特点自然折叠和盘曲，形成一定的空间构象，特定的空间构象主要是由蛋白质分子中多肽链和侧链R基团形成的次级键来维持的。蛋白质的一级结构决定了它的二级、三级结构，即由一级结构可以自动地发展到二、三级结构。、ACDEFGHIKLMNPQRSTVWY一级结构二级结构蛋白质的结构基础三 级 结 构四 级 结 构一级结构
2、是空间构象的基础 牛核糖核酸酶的结构二硫键 天然状态，有催化活性 尿素、 -巯基乙醇 去除尿素、-巯基乙醇非折叠状态，无活性牛核糖核酸酶核糖核酸酶A变性，酶的三级结构和活性完全丧失，生成含有8个巯基的多肽链。加脲和巯基乙醇去除脲和巯基乙醇，又恢复到天然状态核糖核酸酶A变性和复性胰岛素（Insulin）首先合成108个氨基酸的前胰岛素原（pre-proinsulin），随即切去N-端的24个氨基酸信号肽，形成84个氨基酸的胰岛素原（proinsulin），形成正确的二硫键，在包装分泌时，A、B链之间的33个氨基酸C肽残基被切除，才形成胰岛素。人工合成的胰岛素，A、B链分别合成后，等比例混合后就有
3、活性。2.前体与活性蛋白质一级结构的关系胰岛素的体内合成胰岛素基因mRNA核糖体SSSSSSB chainSSSSSSA chain胰岛素原 9kDa胰岛素 5.5kDaC 肽GOLGI分泌颗粒 血 液Zn2+MICROCRYSTALS切割位点A肽B肽30 aa33 aa21 aa前胰岛素原 11.5 kDaRER600核苷酸C肽24 aa信号肽3.蛋白质一级结构的种属差异与分子进化 对于不同种属来源的同种蛋白质进行一级结构测定和比较，发现存在种属差异，这种差异可能是分子进化的结果，但与功能相关的结构总是有高度的保守性。 以细胞色素C为例：细胞色素C广泛存在于真核生物细胞的线粒体中，是一种含有
4、血红素辅基的单链蛋白质。在生物氧化时，细胞色素C在呼吸链的电子传递系统中起传递电子的作用，使血红素上铁原子的价数发生变化。 细胞色素c的一级结构与生物进化的关系n脊椎动物的细胞色素C由l04个氨基酸残基组成；昆虫有108个氨基酸残基组成；植物则有112个氨基酸残基组成。n对不同生物的细胞色素C的一级结构分析表明，大约有28个氨基酸残基是各种生物共有的，表明这些氨基酸残基是规定细胞色素C的生物功能所必需的。其中包括第14和17位上两个半胱氨酸残基是细胞色素C与辅基血红素共价相连的位置；第70-80位上成串的不变氨基酸残基可能是细胞色素C与酶结合的部位。在分子进化过程中，细胞色素C分子中保持氨基酸
5、残基不变的区域称为保守部位。保守部位的氨基酸都是细胞色素C完成其生物学功能所必需的。 同源蛋白质的物种差异与生物进化同源蛋白质：在生物体中行使相同或相似功能的蛋白质。 不变残基 可变残基来自两个物种的同源蛋白质，其序列之间的氨基酸差异数目与这些物种间的系统差异成比例。即在进化位置上相差愈远，其氨基酸序列差别愈大。4.蛋白质的一级结构与分子病 几乎所有遗传病都与蛋白质分子结构改变有关，称之为分子病。在蛋白质的一级结构中，参与功能活性部位的残基或处于特定构象关键部位的残基，即使在整个分子中发生一个残基的异常，那么该蛋白质的功能也会受到明显的影响，导致疾病的发生。这种变异来源于基因上遗传信息的突变，
6、所以是可遗传的。与血红蛋白相与血红蛋白相关的分子病关的分子病镰刀状细胞贫血病-血红蛋白或链突变地中海贫血-血红蛋白或链缺失 被称之为“分子病”的镰刀状细胞贫血仅仅是血红蛋白（Hb）亚基574个氨基酸残基中，一个氨基酸残基即N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸取代，发生了变异所造成的。突变导致本是可溶性的血红蛋白聚集成丝，相互粘着，导致红细胞变形而成镰刀状，极易破碎导致贫血。镰刀状细胞贫血病血红蛋白分子病地中海贫血产生原因：v 缺失一个或多个编码血红蛋白链的基因；v 一个或多个基因无义突变缩短的蛋白链；发生移码突变不能合成正确的多肽链；v 编码区外突变转录阻断或mRNA不能正确加工。类型：-地中海贫血-
7、地中海贫血(二)蛋白质空间结构与功能的关系 蛋白质多种多样的功能与各种蛋白质特定的空间构象密切相关，蛋白质的空间构象是其功能活性的基础，构象发生变化，其功能活性也随之改变。蛋白质变性时，由于其空间构象被破坏，故引起功能活性丧失，变性蛋白质在复性后，构象复原，活性即能恢复。 在生物体内，当某种物质特异地与蛋白质分子的某个部位结合，触发该蛋白质的构象发生一定变化，从而导致其功能活性的变化，这种现象称为蛋白质的别构效应(allostery)。蛋白质(或酶)的别构效应，在生物体内普遍存在，这对物质代谢的调节和某些生理功能的变化都是十分重要的。1 1、肌红蛋白、肌红蛋白MyoglobinMyoglobi
8、n（MbMb）结构与功能结构与功能肌红蛋白：主要肌细胞贮存和分配氧的蛋白质。肌红蛋白是由一条多肽链和一个辅基血红素（原卟啉IX 和Fe的络合物）组成，除去血红素的脱辅基肌红蛋白称珠蛋白（globin），它和血红蛋白的亚基在氨基酸序列上有明显的同源性，构象和功能也相似，由8个-螺旋组成。氧气与肌红蛋白的结合nO2与CO竞争结合血红蛋白和肌红蛋白；n空气中CO的含量达到0.06-0.08%即有中毒的危险，达到0.1%时则能窒息死亡；nO2的结合改变肌红蛋白的构象，但对肌红蛋白的功能影响不大。构型（configuration）：分L、D型，改变时有共价键的断裂。构象（conformation）：改变
9、无须有共价键的断裂，只是次级键断裂。 2、血红蛋白(hemoglobin,Hb)结构与功能 4个亚基组成，两两相同，每个亚基都有一个血红素基和一个氧结合部位。 Hb分子近似球形，4个亚基占据相当于四面体的四个顶角。辅基血红素（heme）n氧与蛋白不能直接结合；n借助过渡金属的低氧态（Fe2）和有机分子原卟啉IX；n卟啉化合物着色力强，血红蛋白的铁卟啉使血液呈红色；n原卟啉IX和Fe的络合物成为血红素（heme）。O2 血红素与氧结合后，铁原子半径变小，就能进入卟啉环的小孔中，继而引起肽链位置的变动。卟啉平面卟啉平面FeFenHb与Mb一样能可逆地与O2结合，Hb与O2结合后称为氧合Hb。氧合H
10、b占总Hb的百分数（称百分饱和度）随O2浓度变化而改变。n血红蛋白存在两种主要构象态：T态（tense state）和R态（relaxed state），T态和R态之间能互换，而且均能结合氧，但R态的结合能力要强。n作为T态的去氧血红蛋白有专一性的氢键和盐桥起着稳定作用，4个亚基的C末端处于受束缚的状态。n血红蛋白除运输氧外，还运输H和CO2。血红蛋白的构象变化与结合氧 肌红蛋白与血红蛋白结构和功能的比较结构 共同点 差异： 肌红蛋白只有三级结构，具有一条多肽链，血红蛋白具有四 级结构，含有四个亚基功能共同点：均可与氧可逆结合差异： 肌红蛋白只能贮备氧，而血红蛋白可以运输氧，此外也可运输H+和
11、CO2球状蛋白质球状蛋白质肌红蛋白的一级结构与血红蛋白的肌红蛋白的一级结构与血红蛋白的 亚基或亚基或 亚基极为相似亚基极为相似肌红蛋白(Mb)和血红蛋白(Hb)的氧解离曲线肌红蛋白肌红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白氧合曲线为S形肌红蛋白氧合曲线为双曲线形Hb T态和R态互变Hb氧合与脱氧构象转换示意Hb与O2的结合或解离曲线呈S型与Hb的变构效应有关。n Hb与O2结合盐键断裂，R型n Hb与O2解离盐键形成，T型n T型对O2亲和力小。n R型对O2亲和力大。协同效应(cooperativity) u一个寡聚体蛋白质的一个亚基与其配体结合后，能影响此寡聚体中另一个亚基与配体结合能力的现象，称为
12、协同效应。 如果是促进作用则称为正协同效应(positive cooperativity)如果是抑制作用则称为负协同效应(negative cooperativity)u血红蛋白的氧合具有正协同性同促效应，也即一个O2的结合增加同一Hb分子中其余空的氧结合部位对O2的亲和力。变构效应(allostericeffect)蛋白质空间结构的改变伴随其功能的变化，称为变构效应。Hb与O2结合后，Hb的构象发生变化，这类变化称为变构效应，即通过构象变化影响蛋白质的功能，Hb称为变构蛋白（allosteric protein）。(R)relaxed state(T) tense state血液中O2的运输
13、 (Hb R/T态的互换)Lung氧氧分分子子HemoglobinHemoglobinMyoglobinMyoglobinMuscle静脉动脉环境氧浓度高时Hb快速吸收氧分子环境氧浓度低时Hb迅速释放氧气任何一个亚基接受O2后，会增加其他亚基吸收O2的能力释放氧气后Hb变回Tstate2,3BPG的作用2,3BPG是血红蛋白的别构效应剂，一分子血红蛋白只有一分子2,3BPG，位于由四个亚基缔合形成的中央孔穴内。2,3BPG将两个链交联在一起，有助于去氧血红蛋白的构象，促进氧的释放。q2,3-二磷酸-D-甘油酸（2,3BPG）是红细胞内血红蛋白的别构效应剂。q2,3BPG的存在，可使氧与全血中成
14、熟的血红蛋白结合的P50大约提高到26torr。q换言之，红细胞中的2,3BPG实质上是降低了脱氧血红蛋白对氧的亲和性。q在红细胞中，2,3BPG与血红蛋白的浓度几乎是等摩尔的。肺中pO2（海平面）肺中pO2(高原4500米)组织中pO2氧饱和度2,3-二磷酸-D-甘油酸（2,3BPG）对血红蛋白氧合曲线的影响当人从海平面上到4500米高原后两天内， 2,3BPG的浓度有原来的5mM增加到8mM，结果对组织的供氧量又恢复到接近正常水平（0.38）。如果BPG仍维持5mM水平，对组织的供氧量将减少四分之一，为0.30。波耳效应（Bohreffect）pH对氧饱和曲线的影响 氧结合血红蛋白的另外调
15、节作用涉及到二氧化碳和质子，二者都是有氧代谢的产物。CO2能降低血红蛋白对氧的亲和性。在红细胞内碳酸酐酶催化CO2生成一个碳酸（H2CO3），碳酸容易解离形成碳酸氢根离子和一个质子：CO2H2OHHCO3结果使得细胞内的pH降低。低pH导致血红蛋白中的几个基团的质子化，质子化的基团可以形成有助于脱氧构象稳定的离子对。CO2浓度增加以及相应的pH降低使得血红蛋白的P50升高，这一现象称之波耳效应（Bohr effect），它提高了氧转运系统的效率。在肺部，CO2水平低，氧很容易被血红蛋白占有，同时释放出质子；而在代谢的组织中，CO2水平相对来说比较高，pH较低，O2容易从氧合血红蛋白中卸载。3、
16、蛋白质构象改变与疾病 蛋白质构象疾病：若蛋白质的折叠发生错误，尽管其一级结构不变，但蛋白质的构象发生改变，仍可影响其功能，严重时可导致疾病发生。蛋白质构象改变导致疾病的机理：有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。这类疾病包括：人纹状体脊髓变性病、老年痴呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等。疯牛病中的蛋白质构象改变疯牛病是由朊病毒蛋白(prionprotein,PrP)引起的一组人和动物神经退行性病变。正常的PrP富含-螺旋，称为PrPc。PrPc在某种未知蛋白质的作用下可转变成全为-折叠的PrPsc，从而致病。PrPc-螺旋PrPsc-折叠正常疯牛病 一条肽链对应一个特定的空间结构。 这条法则的破坏是灾难性的。疯牛病的prionprion就是一个例子。正常prion异常prion蛋白质构象改变与疾病老年性痴呆（AD,Alzheimeis disease） 老年性痴呆:即阿尔茨海默病，是一种大脑细胞退化萎缩，细胞密度降低的器质性疾病。主要症状：部分或者全部的丧失记忆能力和认识能力。同样是蛋白质构象变化引起的疾病，与
