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1、第三篇 细胞信号转导的分子机制Molecular Mechanisms of Cell Signal Transduction唐旭东 年度 重要发现 诺贝尔奖获得者1923年胰岛素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年神经冲动的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年肾上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活Sir Bernard KatzUlf von
2、EulerJulius Axelrod1971年激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年生长因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子Robert
3、F. Furchgott，Louis J. Ignarro，Ferid Murad2000年神经系统有关信号转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年细胞周期的关键调节分子Leland H. HartwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B. Buck2004 泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin R
4、ose第十四章 细胞通讯和信号分子Cell Communication andSignal Molecules 概 述单细胞生物 直接作出反应多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时 细胞通讯（cell communication） 体内一些细胞发出信号，另一些细胞接收信号并将其转变为自身功能变化的过程。 信号转导（signal transduction) 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。 第一节 细胞通讯方式细胞信息传递方式（细胞通讯方式） 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节
5、细胞生命活动的化学物质称为信息物质或信号分子（signal molecules）直接通讯 directive communication间接通讯 indirective communication信号转导的一般步骤特定的细胞释放信号分子(Signal Molecule)信号分子到达靶细胞(target cell)与特异受体(receptor)结合信号转换靶细胞产生生物学效应(biological effect)信号分子Signal Molecules细胞间（外）信息物质(extracellular signal molecules)细胞内信息物质(intracellular signal mo
6、lecules)第二节 信 号分子(signal molecules) 一、细胞间信息物质 概念： 细胞间信息物质(extracellular signal molecules) 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。 内分泌信号 endocrine signal 激素 hormone（经血液循环转运） 旁分泌信号 paracrine signal cytokine, growth factor, neurotransmitter, NO, CO Prostaglandin （PG） 不经血液循环转运 自分泌信号 autocrine signalExtracellu
7、lar signal molecules 二、细胞内信息物质概念： 细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 在细胞内传递细胞调控信号的化学物质。Intracellular Signal molecules蛋白激酶（Protein kinases）蛋白磷酸酶（Protein phosphatases）GTP结合蛋白（GTP binding proteins） 异三聚体G-蛋白() 小G-蛋白(Ras,Rho.)第二信使（Second messengers） cAMP,cGMP,IP3,DAG,Ca2+ ,Cer(神经酰胺) 其他蛋白质和酶 Summary
8、Extracellular signal molecules are first messengers. Most of the intracellular signal molecules are second messengers.1. 蛋白激酶A（ Protein kinase A， PKA） 又称为cAMP依赖的蛋白激酶 （cAMP Dependent Protein kinase ） 由四个亚基组成： R2C2 R-调节亚基 C-催化亚基 被cAMP激活 cAMP的作用机制 R2C2(无活性)4 cAMPR2(cAMP)42C(有活性) C催化多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化（一）蛋白激酶
9、（Protein kinases）cAMP的作用机制2 regulatory subunits (R ) 2 catalytic subunits (C)C2R2PKA:cAMP activates PKA.2. 蛋白激酶G （ Protein kinase A， PKG） 又称为cGMP依赖的蛋白激酶 （cGMP Dependent Protein kinase ） 由两个相同亚基组成 调节结构域和催化结构域存在于同一个亚基内 被cGMP激活 丝/苏氨酸蛋白激酶PKGPKGPKG PKG PKGPKGPKGPKGPKGPKG（胞液）（胞液）（胞膜）（胞膜）3. 蛋白激酶C（protein k
10、inase C, PKC） 己知有十多种同工酶 多种同工酶受二酰甘油 (DAG)、Ca2+ 、磷脂酰丝氨酸（PS）的激活 主要存在于胞液 丝/苏氨酸蛋白激酶 参与细胞多项生理活动典型PKC（typical PKC, T-PKC） 包括、I、和 亚类。新型PKC（novel PKC, N-PKC） 包括、（L）和亚类。非典型PKC（atypical PKC, A-PKC） 由和亚类组成 。 PKC分类 与病毒癌基因 v-akt编码的蛋白Akt同源，又称为Akt 为单链结构，有、和 三种亚型 可被PIP3 、PDK激活 磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（ phosphatidylinositol t
11、risphosphate, PIP3） 磷酸肌醇依赖性激酶 (phosphoinositide-dependent kinase, PDK) 丝/苏氨酸蛋白激酶 与细胞代谢、凋亡、癌变有关4. 蛋白激酶B（ Protein kinase B， PKB） 5. 钙调蛋白依赖性蛋白激酶（Calmodulin dependent protein kinase, CaM-PK ) 钙调蛋白(Calmodulin,CaM), 可与4个 Ca2+ 结合 Ca 2+/CaM复合物可结合并激活多种蛋白激酶，如CaM-PK Ca 2+/CaM复合物还可结合并激活：AC,GC,PDE, Ca2+-Mg2+-ATP
12、酶等 CaM-PK属丝/苏氨酸蛋白激酶* The calcium-bound form of calmodulin stimulates phosphorylation of many proteins. Calmodulin (CaM)： *有四个Ca2+结合位点 *与Ca2+一起激活CaM-PK，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。6. 丝裂原激活蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase, MAPK） MAPK是蛋白激酶家族,包括ERK、JNK和p-38-MAPK三个亚家族 ERK的级联激活过程： MAPKKKMAPKKMAPK 生理作用 (Raf
13、) (MEK) (ERK) MAPKK 同时具有磷酸化丝/苏氨酸和酪氨酸的双功能，其余两种为丝/苏氨酸蛋白激酶 MAPK是多条信号通路的交汇点,与调节细胞生长、分化、凋亡有关。7. 蛋白酪氨酸激酶（酪氨酸蛋白激酶）（protein tyrosine kinase, PTK or TPK） 促进蛋白质中酪氨酸的磷酸化 分为两大类: 受体型PTK许多生长因子受体 非受体型PTK, 如src、abl、FAK PTK与细胞生长、增殖、分化、癌变等有关 PTK抑制剂中可筛选抗癌药细胞中的两种TPK受体型(催化型)TPK 位于细胞膜 如胰岛素受体、表皮生长因子受体、某些原癌基因(erb-B, kit, f
14、ms)编码的受体非受体型(非催化型) TPK 位于胞浆 常与非催化型受体偶联而起作用 如底物酶JAK和某些原癌基因(src, yes, bcr-abl 等)编码的蛋白质Protein Kinasesl PKA, protein kinase A,activated by cAMPl PKG,protein kinase G,activated by cGMPl PKC,protein kinase C,activated by DAG, Ca2+ and PSl PKB (Akt),activated by PIP3 and PDKlCaM-PK， CaM(calmodulin） depend
15、ent protein kinase, activated by Ca2+ and CaMl MAPK, activated by MAPKKl PTK, protein tyrosine kinase,酪氨酸的磷酸化（二）蛋白磷酸酶（protein phosphatase) 作用： 去磷酸化 分类： 蛋白丝/苏氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶 举例： 抑癌基因产物PTEN “人类能感受到春天紫丁香的香气，并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆” 人类具有这种能力的基本原理是什么？紫紫丁丁香香（三）GTP结合蛋白或G蛋白（GTP binding protein, G-protein） 定义：G蛋白
16、是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白质，为具有信号传导功能蛋白的总称。 组成: ,(heterotrimer) 分类：多样性 目前发现23种亚基、6种亚基、12种亚基G蛋白为异三聚体蛋白亚基分类G-protein-subunit subfamilyEffect of activation GsGs, GolfStimulation of adenylyl cyclase（AC）GiGi1-3, Go, Gz Inhibition of adenylyl cyclaseGtActivation of cGMP-PDEGqGq, G11, G14, G16Activation of phospholipase Cb (PLCb)G12G12, G13Activation of RhoA signaling; activation of PLCeWhats difference between Gs, Gi, Gq, and G12? Gs, G protein that is stimulatory and binds adenylate cyclase (AC）. G
