药物毒理学第二讲

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1、LOGO药物毒理学杨 芳 *第二讲 药物药物/ /毒物代谢动力学毒物代谢动力学第一节第一节 吸收、分布、生物转化与排泄第二节第二节 毒代动力学毒代动力学 一一 毒代动力学研究目的毒代动力学研究目的二二 毒代动力学研究内容和相关参数毒代动力学研究内容和相关参数三三 毒代动力学研究实验设计四四 毒代动力学研究的特殊问题*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄 被动转运被

2、动转运 ( (passive transportpassive transport) ) 特点：特点： 顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低 不消耗能量不消耗能量 不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物按此方式通过生物膜绝大多数毒物按此方式通过生物膜*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄主动转运主动转运 ( (active transportactive transport) ) 特点：特点： 逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量 需载体，有饱和性需载体，有饱和性

3、有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散易化扩散 ( (facilitedfacilited diffusion diffusion) ) 特点：特点： 不需要能量，有饱和性不需要能量，有饱和性 *主要影响毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性药物的脂溶性膜面积与厚度膜面积与厚度毒物的浓度差毒物的浓度差局部血流量局部血流量第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收

4、最重要的部位之一，治疗服用、误是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物吸收速度的因素影响消化道对毒物吸收速度的因素：1. 1. 毒物的理化性质毒物的理化性质2. 2. 胃肠道存留食物的多少胃肠道存留食物的多少3. 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间毒物在胃肠道各部位的停留时间4. 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力5. 5. 胃肠道局部的胃肠道局部的pHpH6. 6. 胃肠道的分泌能力胃肠道的分泌能力7. 7. 肠道的微生物菌丛（约有肠道的微生物菌丛（约有6060种细菌有转化作用）种

5、细菌有转化作用） 一、吸收一、吸收（absorptionabsorption） *第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄（二） 经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30100M2，毛细血管网的总长度约2000km*胃胃肠肠道道血血液液鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡毒物第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄*（三）（三） 经皮肤吸收经皮肤吸收毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径1.

6、1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物（大部分亲脂性毒物）2.2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。厚度。3.3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、皮肤的解剖和生理特性（与年龄、 种族和种属有关）种族和种属有关）第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄*二、分布二、分布 distributiondistribu

7、tion第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。称为分布。 （一）分布容积（一）分布容积 distribution volumedistribution volume体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparent volume of distribution) A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄1. 药物

8、与血浆蛋白结合（Protein binding） 可逆可逆 影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同 药物之间有竞争性药物之间有竞争性（二）药物（毒物）在组织中的储存（二）药物（毒物）在组织中的储存*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄2. 2. 药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子金属硫蛋白金属硫蛋白( (metallothionein,MTmetallothionein,MT) )是一类具

9、有低分子是一类具有低分子量、高巯基含量量、高巯基含量, ,能大量结合重金属离子的活性蛋白能大量结合重金属离子的活性蛋白质。质。 *第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄3. 3. 药物在脂肪组织中的储存药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4. 4. 药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等含有氟、铅等金属金属的化合物的化合物药物药物：四环素、氟喹诺酮类：四环素、氟喹诺酮类*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄（三）（三） 体

10、内生物膜屏障（体内生物膜屏障（membrane barriersmembrane barriers) )血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barriers 胎盘屏障 Placental barriers*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄 药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径体内消除的重要途径三、生物转化三、生物转化 BiotransformationBiotransformation 1. 1. 药物代谢的部位药物代谢的部位肝脏：肝脏：肝外部位：肠、肾、脑肝

11、外部位：肠、肾、脑 等等*v2. .药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤： I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等） （结合）（结合）vv药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下：1.1.灭活、毒性降低极性增加灭活、毒性降低极性增加 2. 2.仍具有活性仍具有活性3.3.无活性的出现活性无活性的出现活性 4.4.产生毒性代谢物产生毒性代谢物 第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄*vv专一性酶专一性酶 如如ChEChE, MA

12、O, MAO等等vv非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素P450P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素称为细胞色素P-450P-450氧化酶。其特点是氧化酶。其特点是: :vv专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响响3. 3. 生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收

13、、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄 四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁*化学物质血液吸收非毒性代谢物排泄生物转化解毒活化毒性代谢物解毒活化药理效应病理效应修复DNA损伤修复复制DNA改变图2-4 药物的体内过程与毒性效应第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄*第一节第一节 药物药物/ /毒物的毒物的吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄

14、药物进入体内是否产生毒性作用，与下列因素药物进入体内是否产生毒性作用，与下列因素有关：有关：vv药物固有的作用特征；药物固有的作用特征；vv药物到达靶器官的量和滞留时间；药物到达靶器官的量和滞留时间；vv机体对药物的处置能力；机体对药物的处置能力；vv机体靶器官对药物的易感性。机体靶器官对药物的易感性。*第二节第二节 毒代动力学毒代动力学 在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。代谢和排泄随时间的动态变化规律。*一、一、毒代动力学研究目

15、的毒代动力学研究目的1 1、阐明引起试验动物毒性的量效关系和时效关系；、阐明引起试验动物毒性的量效关系和时效关系；2 2、预测药物毒性作用的靶器官，为预测临床用药安、预测药物毒性作用的靶器官，为预测临床用药安全性提供实验依据；全性提供实验依据；3 3、明确重复用药对动力学特征的影响；、明确重复用药对动力学特征的影响；4 4、明确药物本身还是某种特定代谢产物引起的毒性、明确药物本身还是某种特定代谢产物引起的毒性 反应；反应；5 5、明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，、明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。为临床安全用药提供依据。第二节第二节 毒代动力学毒代动力

16、学*二、毒代动力学研究内容和相关参数动力学模型经典动力学模型Classical toxicokinetics生理动力学模型Physiological toxicokinetics第二节第二节 毒代动力学毒代动力学*（1 1）一室开放模型（）一室开放模型（First-order compartment modelFirst-order compartment model）药物吸收消除1 1、经典动力学模型、经典动力学模型 （Classical Classical toxicokineticstoxicokinetics）第二节第二节 毒代动力学毒代动力学*一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线第二节第二节 毒代动力学毒代动力学* 血浆清除率（plasma clearance,CL）是肝肾等的药物清除率总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用L.h-1表示。第二节第二节 毒代动力学毒代动力学*2、生理毒代动力学 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数