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1、第六节 空心胶囊l本节主要内容：l空心胶囊的概念、特点、发展、制备、用途等。l一、概述l（一）、空心胶囊的概念及发展历史l空心胶囊的概念：l胶囊的英文为“capsule”，意思为一只小盒子或容器。人们用胶囊描述一种固体制剂剂型。医药行业也经常使用明胶胶囊或两件式胶囊。l用胶囊的目的：遮盖药品难闻的气味。l丹东通远药业l名 称：头孢氨苄甲氧苄啶胶囊l类 别：胶囊剂l规 格：75mg50粒400盒l丹东通远药业l名 称：诺氟沙星胶囊l类 别：胶囊剂l规 格： 0.1g50粒300盒l丹东通远药业l名 称：人工牛黄甲硝唑胶囊l类 别：胶囊剂l规 格：18粒1200瓶l丹东通远药业l名 称：头孢氨苄甲
2、氧苄啶胶囊l类 别：胶囊剂l规 格：75mg15粒1200瓶l第一台胶囊制造机的诞生：l19世纪后期，金属模针蘸胶法得到应用；l还发明了自动化生产胶囊和充填胶囊的一些方法；l188年，美国的JohnRussell获得明胶胶囊生产专利；l美国的PARKE DAVIS药品企业首先使用；lPARKE DAVIS演变成为华纳兰伯特公司的CAPSUGEL部门；lPARKE DAVIS药品企业的ARTHURCOLTON发明了明胶胶囊生产的改进专利，至今广泛应用。l胶囊剂的发展：l20世纪，对明胶胶囊的规格分类进行标准化，胶囊行业健康发展轨道；l胶囊生产和充填精密设备大幅度提升；l现在，高度自动化，生产工艺
3、电脑控制，生产环节严格，质量更高。l近来，新的胶囊剂型投放市场，如植物胶囊、充液胶囊、软胶囊、明胶包衣片、肠溶胶囊等。l（二）、空心胶囊特点l1、药剂学特点l可掩盖药物的苦味和臭味；l药物的生物利用提高；l提高药物的稳定性；l可以做缓释制剂和复方制剂；l剂量的准确性和均一性；l配方简单。l2、技术特点l空心胶囊适用于颗粒、粉末、微丸、微囊、液体等充填物，也可是它们的混合物。l注意：l使用全自动充填机，保证充填量的均一性；药物在体内外能从胶囊中释放出来，保证生物利用度。l3、有利于市场推广l（三）、空心胶囊的分类l常用空心胶囊分：普通胶囊、肠溶胶囊和缓释胶囊三类。l普通胶囊按材质分：明胶胶囊、纤
4、维素胶囊两类。l肠溶胶囊制备方法:l(a）将填充物微囊、颗粒、小丸等包上肠溶衣；l(b)使胶囊壳交联化或包上肠溶衣。l以前，使用甲醛与明胶起胺缩醛反应。l现在，使用新的包衣材料，如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素及丙烯酸树脂类。l（四）、国外空心胶囊的发展现状l1、植物胶囊l崇尚自然、回归自然的消费理念。lCapsugel新型纯天然产品VcapTM植物胶囊应运而生。l采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）为原材料，利用传统的蘸胶法及干燥技术。lVcapTM植物胶囊规格与传统的相同，水分含量58。l规格型号有：00号，0号，1号三类。l以00号说明植物胶囊
5、规格尺寸。l质量（mg）:1187l容量：密度为0.6g/ml, 0.8g/ml, 1.0g/ml, 1.2g/mll对应的容量（ml）为570，760，950，1140l囊体帽长度（mm）：囊体，20.220.46l 囊帽，11.740.46。l外径（mm）:囊体，8.18; 囊帽，8.53。l锁合长度（mm）:23.30.3l建议储存条件：温度1525，相对湿度3565。l2、充液胶囊l它是充填液体的硬胶囊。l美国辉瑞公司胶囊部，在原明胶胶囊结构上调整，发明新型微喷熔封设备和技术，生产可充填油性或半固体内容物的胶囊。它克服了软胶囊的氧气水分渗透率高，稳定性不高，容易粘接的缺点。l3、双盲胶
6、囊l双盲胶囊DBcaps的直径比传统胶囊大，可将普通胶囊或片剂装入。将试验和对照制剂装入相同型号和颜色的双盲胶囊中，以便于进行临床双盲试验，排除对生物等效性的疑虑。l4、临床前胶囊l临床前胶囊PCcaps是一种非常小的明胶胶囊，适合临床前药物动理学试验中对实验老鼠给药。优点是试验用剂型和最终形态一致，并降级消化系统刺激性，掩盖药物臭味，易于给药。l5、结肠给药胶囊l结肠释药对结肠疾病如慢性结肠炎等的治疗以及蛋白质、多肽等生物工程药物的口服吸收有积极意义。利用微生物控制在结肠定位释药，如瓜儿胶、脱乙酰甲壳质可为结肠中微生物分散，以其制胶囊，达到结肠定位释放。l6、微型胶囊（微胶囊）l微胶囊是用高
7、分子材料或膜材料制成密封性的囊状粒子。被包裹的物质叫中心物质，外膜叫囊膜。囊中心物质有固体的、液体的，如维生素A、氯霉素等。l微胶囊形状呈球形、卵形及不规则形，一般直径在5400m。l微胶囊可制成各种剂型，如片剂、混悬剂等用于临床，延缓药物作用，增加药物的稳定性，遮盖苦味臭味、减少配伍禁忌等。l7、毫微型胶囊l毫微型胶囊或毫微型颗粒（简称毫微囊或微球），比微型胶囊更细微化。是利用天然高分子化合物如明胶、白蛋白、玉米朊、人血清蛋白、牛血清蛋白及纤维素等制成的包裹药物的微粒，直径10100nm。l8、胶囊形微型渗透泵埋植剂l美国Alza公司20世纪70年代开发外形类似胶囊的埋制剂，埋植于皮下或其他
8、部分，体液渗透过外壳，溶解夹层电解质，使体积膨胀的夹层压向塑性内腔，促使药物溶液从开口定速释放。此种剂型适合于生物大分子药物，如胰岛素、肝素、神经生长因子等。l二、空心胶囊的生产工艺l（一）原料及配方l主要材料：明胶，相对分子量40000100000。水解方式决定明胶性质为A型（酸法）和B型（碱法）。符合药典规定，还有粘度、冻力、pH值等理化特性和微生物学要求。l其他辅料：l可加入食用色素。l少量十二烷基磺酸钠可增加胶囊光泽度。l可加遮光剂（26二氧化钛）制成不透光的胶囊。l不要加入对羟基苯甲酸酯等防腐剂。l（二）工艺流程l胶囊生产工艺的基本原理自从1883年发明以来几乎没有改变，但机械化和自
9、动化使产量和质量提高。l注：明胶溶液：温度80 ，浓度30溶胶配色蘸胶干燥脱模印字切割套合l（三）设备及厂房l1、洁净厂房l厂区：环境整洁，对生产无污染；l厂房：按工艺流程及30万级空气洁净度合理布局；有防止昆虫和其他动物进入的设施；洁净区内表面、墙、门、窗以及管道、风口、灯具及其与洁净室连接部位；设备保温层表面。l2、溶胶罐l溶胶罐材质不污染胶液，有保温、控温设施。采用先进的电脑控制溶胶过程和清洗消毒过程。l3、自动化胶囊制造机l胶囊制造机，具有自动控制和显示。l干燥空气、压缩空气需净化处理，干燥空气温度、湿度符合生产要求。l4、印字机l单轨印字机发展到十轨印字机。l油墨符合食用要求。l三、
10、空心胶囊的技术要求及检测方法l（一）、理化检测l1、规格尺寸l长度：精度0.02mm游标卡尺测定帽、体的长度；l壁厚：0.001mm测厚仪，测定帽、体至切口1mm处的单壁厚度。l2、脆碎度：按中华人民共和国药典。l3、粘度：按中华人民共和国药典。l4、亚硫酸盐：按中华人民共和国药典。l5、干燥失重：按中华人民共和国药典。l6、重金属：按中华人民共和国药典。l7、氯乙醇（适于环氧乙烷消毒工艺）：按中华人民共和国药典。l（二）、外观检测l将胶囊平放在装有3040W日光灯的毛玻璃灯检台上，由1.0以上视力者，以30cm的距离进行检测。l（三）、微生物检测l1、检测项目及微生物限度l细菌总数，1000
11、个/g；l霉菌总数，100个/g；l大肠杆菌，不得检出。l2、试剂及培养基l0.9%无菌氯化钠溶液 营养琼脂培养基l虎红琼脂培养基 胆盐乳糖增菌液l麦糠凯琼脂培养基 结晶紫染液l1草酸铵水溶液 革兰碘液l沙黄染液 靛基质试液l甲基红指示剂l萘酚乙醇试液 氢氧化钾溶液l蛋白胨水培养基 磷酸盐葡萄糖胨水培养基l西蒙枸檬酸盐培养基l3、仪器l高压灭菌器 净化操作台l电子天平 接种针l100ml量筒 刻度吸管（1ml/5ml/10ml）l90mm平皿 不锈钢匙l称量纸 10ml试管l4、供试液制备方法l无菌称取10g样品，放入250ml三角烧瓶中，加入0.9生理盐水100ml，至42振荡水浴中20mi
12、n，使成1：10供试液。l5、平皿菌落计数法l取均匀供试液各1ml，置4个90mm灭菌的平皿中，加预先熔化并放冷至45的培养基约1520ml，混匀，待凝固后，倒置培养。l细菌计数：l缓冲液：0.9生理盐水；培养基：营养琼脂l温度：3035； 培养：2个平皿培养48h。l霉菌计数：l缓冲液：0.9生理盐水；培养基：虎红琼脂l温度：2025； l培养：2个平皿培养120h，2个平皿培养72h。 l菌落测定阴性对照试验：l取供试验用的0.9无菌氯化钠溶液各1ml，置4个无菌平皿中，分别按细菌、霉菌计数用的培养基制备平板培养、检测，不得长菌。l菌落测定空白对照试验：l取经纯培养后的营养琼脂、虎红琼脂平
13、皿各两个，实验开始时，分别置净化操作台左右两侧，开盖，至实验结束时，加盖，倒置，培养，检查，平均菌落数应小于或等于1个。l按营养琼脂平板点计细菌菌落数，按虎红琼脂平板点计霉菌菌落数，计算平均菌落数，报告。l6、大肠杆菌检查：l取胆盐乳糖培养基100ml，加入供试液10ml，3035培养1824h（必要时延长至48h），用接种针将上述液体划在麦康凯的培养基表面， 3035培养1824h，平板菌落生长或有菌落生长但不同于下述的特征，可判为未检出大肠杆菌。l培养基：麦康凯琼脂l菌落形态：鲜桃红色或微红色，菌落中心深桃红色，圆形，扁平，边缘整齐，表面光滑、湿润。l如菌落与上述特征相符或疑似者，继续按下
14、述方法检验。l挑选23个菌落分别接种于营养琼脂培养基斜面， 3035培养1824h，做以下检查。l（1）革兰染色l取上述斜面培养物，涂片，固定。以结晶紫染色1min，水洗。革兰碘液媒染1min，水洗，滤纸吸干余水。以95乙醇脱色2030s，水洗，滴加沙皇染液复染1min，待干后镜检。大肠杆菌为革兰阴性无芽孢短杆菌。l（2）生化试验 （略）l7、结果判断l细菌菌落数、霉菌菌落数、大肠杆菌三项符合微生物限度，为合格。l四、空心胶囊的适用范围及选用原则l（一）胶囊制剂用途l1、处方药和非处方药（缓释控制型）l新红康（红霉素肠溶微丸胶囊）l芬必得（布洛芬缓释胶囊）l英太青胶囊l2、中成药l改变中药丸散丹及口服液不准确或携带不方便，也改变了传统中药复方制剂，用胶囊则无须许多辅料。胶囊本身起保护作用。l3、保健品和营养补充剂l如西洋参、老白金等有胶囊剂。谢谢！
