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1、第六节 空心胶囊l本节主要内容:l空心胶囊的概念、特点、发展、制备、用途等。l一、概述l(一)、空心胶囊的概念及发展历史l空心胶囊的概念:l胶囊的英文为“capsule”,意思为一只小盒子或容器。人们用胶囊描述一种固体制剂剂型。医药行业也经常使用明胶胶囊或两件式胶囊。l用胶囊的目的:遮盖药品难闻的气味。l丹东通远药业l名 称:头孢氨苄甲氧苄啶胶囊l类 别:胶囊剂l规 格:75mg50粒400盒l丹东通远药业l名 称:诺氟沙星胶囊l类 别:胶囊剂l规 格: 0.1g50粒300盒l丹东通远药业l名 称:人工牛黄甲硝唑胶囊l类 别:胶囊剂l规 格:18粒1200瓶l丹东通远药业l名 称:头孢氨苄甲
2、氧苄啶胶囊l类 别:胶囊剂l规 格:75mg15粒1200瓶l第一台胶囊制造机的诞生:l19世纪后期,金属模针蘸胶法得到应用;l还发明了自动化生产胶囊和充填胶囊的一些方法;l188年,美国的JohnRussell获得明胶胶囊生产专利;l美国的PARKE DAVIS药品企业首先使用;lPARKE DAVIS演变成为华纳兰伯特公司的CAPSUGEL部门;lPARKE DAVIS药品企业的ARTHURCOLTON发明了明胶胶囊生产的改进专利,至今广泛应用。l胶囊剂的发展:l20世纪,对明胶胶囊的规格分类进行标准化,胶囊行业健康发展轨道;l胶囊生产和充填精密设备大幅度提升;l现在,高度自动化,生产工艺
3、电脑控制,生产环节严格,质量更高。l近来,新的胶囊剂型投放市场,如植物胶囊、充液胶囊、软胶囊、明胶包衣片、肠溶胶囊等。l(二)、空心胶囊特点l1、药剂学特点l可掩盖药物的苦味和臭味;l药物的生物利用提高;l提高药物的稳定性;l可以做缓释制剂和复方制剂;l剂量的准确性和均一性;l配方简单。l2、技术特点l空心胶囊适用于颗粒、粉末、微丸、微囊、液体等充填物,也可是它们的混合物。l注意:l使用全自动充填机,保证充填量的均一性;药物在体内外能从胶囊中释放出来,保证生物利用度。l3、有利于市场推广l(三)、空心胶囊的分类l常用空心胶囊分:普通胶囊、肠溶胶囊和缓释胶囊三类。l普通胶囊按材质分:明胶胶囊、纤
4、维素胶囊两类。l肠溶胶囊制备方法:l(a)将填充物微囊、颗粒、小丸等包上肠溶衣;l(b)使胶囊壳交联化或包上肠溶衣。l以前,使用甲醛与明胶起胺缩醛反应。l现在,使用新的包衣材料,如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素及丙烯酸树脂类。l(四)、国外空心胶囊的发展现状l1、植物胶囊l崇尚自然、回归自然的消费理念。lCapsugel新型纯天然产品VcapTM植物胶囊应运而生。l采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)为原材料,利用传统的蘸胶法及干燥技术。lVcapTM植物胶囊规格与传统的相同,水分含量58。l规格型号有:00号,0号,1号三类。l以00号说明植物胶囊
5、规格尺寸。l质量(mg):1187l容量:密度为0.6g/ml, 0.8g/ml, 1.0g/ml, 1.2g/mll对应的容量(ml)为570,760,950,1140l囊体帽长度(mm):囊体,20.220.46l 囊帽,11.740.46。l外径(mm):囊体,8.18; 囊帽,8.53。l锁合长度(mm):23.30.3l建议储存条件:温度1525,相对湿度3565。l2、充液胶囊l它是充填液体的硬胶囊。l美国辉瑞公司胶囊部,在原明胶胶囊结构上调整,发明新型微喷熔封设备和技术,生产可充填油性或半固体内容物的胶囊。它克服了软胶囊的氧气水分渗透率高,稳定性不高,容易粘接的缺点。l3、双盲胶
6、囊l双盲胶囊DBcaps的直径比传统胶囊大,可将普通胶囊或片剂装入。将试验和对照制剂装入相同型号和颜色的双盲胶囊中,以便于进行临床双盲试验,排除对生物等效性的疑虑。l4、临床前胶囊l临床前胶囊PCcaps是一种非常小的明胶胶囊,适合临床前药物动理学试验中对实验老鼠给药。优点是试验用剂型和最终形态一致,并降级消化系统刺激性,掩盖药物臭味,易于给药。l5、结肠给药胶囊l结肠释药对结肠疾病如慢性结肠炎等的治疗以及蛋白质、多肽等生物工程药物的口服吸收有积极意义。利用微生物控制在结肠定位释药,如瓜儿胶、脱乙酰甲壳质可为结肠中微生物分散,以其制胶囊,达到结肠定位释放。l6、微型胶囊(微胶囊)l微胶囊是用高
7、分子材料或膜材料制成密封性的囊状粒子。被包裹的物质叫中心物质,外膜叫囊膜。囊中心物质有固体的、液体的,如维生素A、氯霉素等。l微胶囊形状呈球形、卵形及不规则形,一般直径在5400m。l微胶囊可制成各种剂型,如片剂、混悬剂等用于临床,延缓药物作用,增加药物的稳定性,遮盖苦味臭味、减少配伍禁忌等。l7、毫微型胶囊l毫微型胶囊或毫微型颗粒(简称毫微囊或微球),比微型胶囊更细微化。是利用天然高分子化合物如明胶、白蛋白、玉米朊、人血清蛋白、牛血清蛋白及纤维素等制成的包裹药物的微粒,直径10100nm。l8、胶囊形微型渗透泵埋植剂l美国Alza公司20世纪70年代开发外形类似胶囊的埋制剂,埋植于皮下或其他
8、部分,体液渗透过外壳,溶解夹层电解质,使体积膨胀的夹层压向塑性内腔,促使药物溶液从开口定速释放。此种剂型适合于生物大分子药物,如胰岛素、肝素、神经生长因子等。l二、空心胶囊的生产工艺l(一)原料及配方l主要材料:明胶,相对分子量40000100000。水解方式决定明胶性质为A型(酸法)和B型(碱法)。符合药典规定,还有粘度、冻力、pH值等理化特性和微生物学要求。l其他辅料:l可加入食用色素。l少量十二烷基磺酸钠可增加胶囊光泽度。l可加遮光剂(26二氧化钛)制成不透光的胶囊。l不要加入对羟基苯甲酸酯等防腐剂。l(二)工艺流程l胶囊生产工艺的基本原理自从1883年发明以来几乎没有改变,但机械化和自
9、动化使产量和质量提高。l注:明胶溶液:温度80 ,浓度30溶胶配色蘸胶干燥脱模印字切割套合l(三)设备及厂房l1、洁净厂房l厂区:环境整洁,对生产无污染;l厂房:按工艺流程及30万级空气洁净度合理布局;有防止昆虫和其他动物进入的设施;洁净区内表面、墙、门、窗以及管道、风口、灯具及其与洁净室连接部位;设备保温层表面。l2、溶胶罐l溶胶罐材质不污染胶液,有保温、控温设施。采用先进的电脑控制溶胶过程和清洗消毒过程。l3、自动化胶囊制造机l胶囊制造机,具有自动控制和显示。l干燥空气、压缩空气需净化处理,干燥空气温度、湿度符合生产要求。l4、印字机l单轨印字机发展到十轨印字机。l油墨符合食用要求。l三、
10、空心胶囊的技术要求及检测方法l(一)、理化检测l1、规格尺寸l长度:精度0.02mm游标卡尺测定帽、体的长度;l壁厚:0.001mm测厚仪,测定帽、体至切口1mm处的单壁厚度。l2、脆碎度:按中华人民共和国药典。l3、粘度:按中华人民共和国药典。l4、亚硫酸盐:按中华人民共和国药典。l5、干燥失重:按中华人民共和国药典。l6、重金属:按中华人民共和国药典。l7、氯乙醇(适于环氧乙烷消毒工艺):按中华人民共和国药典。l(二)、外观检测l将胶囊平放在装有3040W日光灯的毛玻璃灯检台上,由1.0以上视力者,以30cm的距离进行检测。l(三)、微生物检测l1、检测项目及微生物限度l细菌总数,1000
11、个/g;l霉菌总数,100个/g;l大肠杆菌,不得检出。l2、试剂及培养基l0.9%无菌氯化钠溶液 营养琼脂培养基l虎红琼脂培养基 胆盐乳糖增菌液l麦糠凯琼脂培养基 结晶紫染液l1草酸铵水溶液 革兰碘液l沙黄染液 靛基质试液l甲基红指示剂l萘酚乙醇试液 氢氧化钾溶液l蛋白胨水培养基 磷酸盐葡萄糖胨水培养基l西蒙枸檬酸盐培养基l3、仪器l高压灭菌器 净化操作台l电子天平 接种针l100ml量筒 刻度吸管(1ml/5ml/10ml)l90mm平皿 不锈钢匙l称量纸 10ml试管l4、供试液制备方法l无菌称取10g样品,放入250ml三角烧瓶中,加入0.9生理盐水100ml,至42振荡水浴中20mi
12、n,使成1:10供试液。l5、平皿菌落计数法l取均匀供试液各1ml,置4个90mm灭菌的平皿中,加预先熔化并放冷至45的培养基约1520ml,混匀,待凝固后,倒置培养。l细菌计数:l缓冲液:0.9生理盐水;培养基:营养琼脂l温度:3035; 培养:2个平皿培养48h。l霉菌计数:l缓冲液:0.9生理盐水;培养基:虎红琼脂l温度:2025; l培养:2个平皿培养120h,2个平皿培养72h。 l菌落测定阴性对照试验:l取供试验用的0.9无菌氯化钠溶液各1ml,置4个无菌平皿中,分别按细菌、霉菌计数用的培养基制备平板培养、检测,不得长菌。l菌落测定空白对照试验:l取经纯培养后的营养琼脂、虎红琼脂平
13、皿各两个,实验开始时,分别置净化操作台左右两侧,开盖,至实验结束时,加盖,倒置,培养,检查,平均菌落数应小于或等于1个。l按营养琼脂平板点计细菌菌落数,按虎红琼脂平板点计霉菌菌落数,计算平均菌落数,报告。l6、大肠杆菌检查:l取胆盐乳糖培养基100ml,加入供试液10ml,3035培养1824h(必要时延长至48h),用接种针将上述液体划在麦康凯的培养基表面, 3035培养1824h,平板菌落生长或有菌落生长但不同于下述的特征,可判为未检出大肠杆菌。l培养基:麦康凯琼脂l菌落形态:鲜桃红色或微红色,菌落中心深桃红色,圆形,扁平,边缘整齐,表面光滑、湿润。l如菌落与上述特征相符或疑似者,继续按下
14、述方法检验。l挑选23个菌落分别接种于营养琼脂培养基斜面, 3035培养1824h,做以下检查。l(1)革兰染色l取上述斜面培养物,涂片,固定。以结晶紫染色1min,水洗。革兰碘液媒染1min,水洗,滤纸吸干余水。以95乙醇脱色2030s,水洗,滴加沙皇染液复染1min,待干后镜检。大肠杆菌为革兰阴性无芽孢短杆菌。l(2)生化试验 (略)l7、结果判断l细菌菌落数、霉菌菌落数、大肠杆菌三项符合微生物限度,为合格。l四、空心胶囊的适用范围及选用原则l(一)胶囊制剂用途l1、处方药和非处方药(缓释控制型)l新红康(红霉素肠溶微丸胶囊)l芬必得(布洛芬缓释胶囊)l英太青胶囊l2、中成药l改变中药丸散丹及口服液不准确或携带不方便,也改变了传统中药复方制剂,用胶囊则无须许多辅料。胶囊本身起保护作用。l3、保健品和营养补充剂l如西洋参、老白金等有胶囊剂。谢谢!