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1、第五部分n第十二章 抗微生物药n第十三章 消毒防腐药n第十四章 抗寄生虫药n第十五章 特效解毒药第十二章 抗微生物药w概述w第一节 抗生素w第二节 化学合成抗菌药w第三节 抗真菌药与抗病毒药w第四节 抗微生物药的合理使用概述病原体：这里说的病原体指细菌、病毒、霉形体、衣原体、立克次氏体、真菌、寄生虫等可引起动物感染性或侵袭性疾病的微生物或寄生虫。化学治疗(chemotherapy):指借助于能够杀灭、抑制或驱除病原体而不损伤宿主的药物治疗感染性或侵袭性疾病。广义的化学治疗还包括对癌症的治疗。化疗药：用于进行化学治疗的药物。1 Ehrlich做出了巨大贡献，被称为化疗之父。w发现美兰、台盼红对豚
2、鼠实验性疟疾、锥虫病有治疗作用；w合成了新砷凡那明，成功地用于原虫感染和梅毒病的治疗。w提出了化学治疗的概念，并首创了化学治疗一词(chemotherapy)。2 磺胺药的合成：1935年合成了第一个与染料相结合得磺胺药-百浪多息(Prontosil),之后相继发现、合成了许多磺胺药。3 青霉素的发现和应用及多种抗生素的发现。 化疗指数理想的化疗药必须具有对病原体的高度选择毒性，而对宿主机体毒性很低或无毒。一般用药物对动物的半数致量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比作为化疗指数，来评价化疗药物的价值，即：化疗指数=LD50/ED50，有时也以LD5/ED95作为化疗指数。化
3、疗指数的测定可在实验动物进行，但如果可能，则最好是在靶动物测定。抗菌谱(antibacterial spectrum)抗菌谱指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抗菌作用范围窄，仅作用于某一类型细菌的抗菌药称为窄谱抗菌药。能抑制或杀灭不同种类细菌，抗菌作用范围广泛的药物称广谱抗菌药。抗菌活性抗菌活性指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。可以用体外抑菌试验和体内试验性治疗来测定。抑菌作用指主要抑制细菌生长繁殖；杀菌作用指可杀灭细菌。二者之间无明显的界限。药物则分别称为抑菌药、杀菌药。根据体外抑菌试验可测定某药的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度。最小抑菌浓度(MIC)：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物
4、浓度。最小杀菌浓度(MBC)：使活菌总数减少99%以上的药物浓度。抗菌药后效应 PAE抗菌药后效应(post-antibiotic effect, PAE)（抗生素后效应）：细菌与药物接触后，将药物完全除去，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。几乎所有抗菌药均有PAE。抗菌药后效应期亚抑菌浓度效应(post-antibiotic sub-MIC effect, PASME)：处于PAE期的细菌再与亚抑菌浓度的抗菌药物接触后生长受到持续抑制的现象。耐药性(resistance)耐药的类型细菌的耐药性可能是天然耐药，也可能是获得性耐药。1) 药物耐受：指细菌能在药物存在的环境中生长、繁殖。2) 破坏
5、药物：细菌能使药物灭活，而使药物无效。临床耐药菌的来源1) 天然耐药菌株的优选(selection)：治疗过程中天然敏感菌株被消灭了，余下的天然耐药菌株(不论是药物耐受还是破坏药物)有机会繁殖起来，成为优势菌（株）。2) 自发突变：由于基因突变所产生的耐药菌株因选择性繁殖而成为优势菌（株）。3) 通过其它菌的基因转移 耐药菌（天然耐药菌或获得性耐药菌）均可在抗菌药物的选择压力下成为优势菌。细菌对抗菌药物耐药的机理 1 产生灭活酶，灭活抗生素2 细菌对药物的通透性改变 3 细菌抗菌作用部位改变4 主动外排作用4 改变代谢途径产生灭活酶，灭活抗生素水解酶，如-内酰胺酶，可使-内酰胺类抗生素灭活。钝
6、化酶，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶，可使氨基糖苷类抗生素、氯霉素灭活；这些酶多为质粒介导。细菌对药物的通透性改变 w革兰氏阴性菌的外膜由膜孔蛋白组成膜孔，只能让亲水性物质通过。w细菌接触抗生素后，可能会因膜孔蛋白的组成改变或数量降低，外膜通透性降低，产生获得性耐药。细菌抗菌作用部位改变对甲氧苄氨嘧啶耐药的细菌产生了对药物敏感性较低的二氢叶酸还原酶；某些对-内酰胺类抗生素耐药的细菌，是其PBPs与药物的亲和力降低，或由其它的PBPs取代已被药物结合的PBPs的功能，因而对-内酰胺类耐药。主动外排作用w由质粒介导的细菌对四环素的耐药性，是因细菌产生了一种抗四环素的膜蛋白，该膜蛋白主动泵出已
7、进入菌体的四环素，使之不能在菌体内蓄积，导致对四环素产生耐药性。w细菌可能对许多药物有主动外排作用w细菌也可产生多药外排机制改变代谢途径w细菌对磺胺类的耐药性，是因细菌可利用外源性叶酸；有些细菌则可因产生过多的PABA而耐药。 第一节 抗生素 w抗生素是是某些微生物的代谢产物，在高稀释度下能抑制或杀灭其它微生物。实际上，现在应用的许多抗生素是人工合成或半合成品，尚有一些合成的抗微生物药。 w抗生素的效价：通常以重量或国际单位表示。分类：根据化学结构分类w-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、其它w氨基糖苷类w四环素类w酰胺醇类w大环内酯类w林可胺类w多烯类w其他作用机理w抑制细菌细胞壁合成w改变细
8、菌细胞膜的通透性w抑制细菌蛋白质合成w抑制细菌核酸合成 一、-内酰胺类(-lactams) 抗菌作用机制 作用于细菌的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁的结构：革兰氏阳性菌胞壁粘肽含量高，亲水性药物易通过胞壁到达胞膜；革兰氏阴性菌胞壁粘肽含量低，尚有由脂蛋白、磷脂、脂多糖构成的外膜，为亲水性药物的通透屏障。 -内酰胺类的作用靶位是青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)，位于菌体胞膜。不同的细菌或菌株所含的PBPs种类和数目不同，对不同-内酰胺类的亲和力也不同。其中，有些PBPs为细菌维持生命所必需，称主要PBPs，其功能是与细菌的伸长、维
9、持细菌形态、细菌的分裂繁殖有关。主要PBPs是细菌分裂繁殖时期胞壁合成所需的酶，如粘肽转聚糖酶类、转肽酶类、羧肽酶类。 -内酰胺类与特异的PBPs结合，导致所催化的酶促反应受到抑制，细菌胞壁合成受阻，不能正常生长繁殖而死亡。某些-内酰胺类还能触发某些细菌的自溶素活性，导致细菌溶菌死亡。 细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性 天然耐药性(固有耐药性) 革兰氏阳性菌的胞壁由粘肽构成，青霉素类和头孢菌素类均可穿过胞壁到达作用部位，与PBPs结合发挥作用；因此，革兰氏阳性菌对青霉素类和头孢菌素类均敏感。革兰氏阴性菌具外膜是许多亲水性药物如青霉素G的通透屏障，头孢菌素类则可通过外膜上的膜孔到达内膜作用部位，并
10、达到足够的浓度。青霉素不能通过革兰氏阴性菌的外膜到达内膜作用部位，是其对许多革兰氏阴性菌不敏感的原因之一。头孢菌素类则对革兰氏阴性菌敏感。假单孢菌属细菌外膜所含膜孔很少，故对青霉素及许多头孢菌素具有天然抗药性。 细菌产生-内酰胺酶，灭活抗生素 细菌的这种耐药性最常见。-内酰胺酶可分为：青霉素酶：革兰氏阳性菌产生，合成后转运到菌体外表面，进而进入细菌生长的环境中。由质粒所介导，可谓-内酰胺类所诱导。主要灭活青霉素类。头孢菌素酶：革兰氏阴性菌产生，由染色体介导。酶的数量少，分泌到位于外膜和粘肽层之间的质周间隙，破坏穿过外膜的药物。主要灭活头孢菌素。广谱酶和超广谱酶：主要由革兰氏阴性菌产生，可灭活多
11、数的-内酰胺类。通常由质粒介导。也位于质周间隙。 细菌作用靶位改变 药物对关键PBPs亲和力弱，是细菌对-内酰胺类具有天然耐药性的原因之一。另外，细菌产生新的PBPs，抗生素对其亲和力下降；或其它PBPs代替了原来敏感的主要PBPs的功能，细菌就对抗生素产生了耐药性。 -内酰胺类药物的种类w青霉素类n青霉素Gn耐酸青霉素：青霉素Vn耐青霉素酶的青霉素类：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等n广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林等w头孢菌素类：一代头孢菌素、二代头孢菌素、三代头孢菌素、四代头孢菌素w其它-内酰胺类：碳青霉烯类如亚胺培南；单环-内酰胺类如氨曲南； -内酰胺酶抑制剂
12、如克拉维酸、舒巴坦；氧头孢烯类如拉氧头孢（一）青霉素类青霉素(benzylpenicillin, penicillin G)性状为一种有机酸，常用钾盐或钠盐。青霉素G钾或钠粉剂在室温下稳定；易溶于水，但水溶液不稳定，不耐热，且易被酸、碱、氧化剂、重金属离子等破坏。 药动学通常im或sc给药，有时iv。多数动物内服无效，因不易吸收，且大多数被胃酸和消化酶破坏，生物利用度仅为1%。吸收入血的青霉素在体内分布广。不易通过血脑屏障。在各种动物的消除半衰期均短，一般在0.5h (i.v)或1-2h(i.m)左右；主要以原形经肾脏排泄，大多数为肾小管主动分泌；在泌乳奶牛可部分经乳汁排泄。抗菌谱及抗菌作用属
13、窄谱杀菌药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、放线菌、螺旋体等高度敏感。但金黄色葡萄球菌易产生耐药性。该药对繁殖期细菌杀菌力强（繁殖期杀菌药），在感染初期用药效果好。耐药性主要是金黄色葡萄球菌的耐药性（产生-内酰胺酶） 临床应用用于敏感菌所致全身感染和局部感染。 全身感染采用im、sc或iv。虽然青霉素在动物体内消除很快、维持有效血药浓度时间短，但由于对许多细菌具有抗生素后效应，即细菌被青霉素杀伤后恢复生长繁殖需一段时间，且在此期间对低浓度的药物仍敏感，故采用im或sc每日二次仍能达到良好疗效。 局部应用主要是指乳管内、子宫内或关节腔内注入某些情况下可内服给药：大剂量青霉素内服，治疗鸡球虫病并发肠
14、道梭菌感染。不良反应青霉素G的不良反应主要是过敏。对人以及马、牛猪、犬等动物均有过敏反应，症状表现不一。在动物，可见流汗、兴奋不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快等症，也可表现为荨麻疹、眼睑头面部水肿、阴门直肠肿胀、无菌性蜂窝织炎，有时可见过敏性休克。肾上腺素和糖皮质激素可用于过敏反应的对症治疗。半合成青霉素以青霉素结构中的母核6-APA合成一系列不同性质的青霉素兽医临床常用的是广谱青霉素。氨苄西林(ampicillin)耐酸不耐酶，可内服或注射给药(用钠盐)。为广谱抗生素，但一般地，对革兰氏阳性菌的抗菌活性不及青霉素G；对革兰氏阴性菌抗菌活性较强，与氯霉素、四环素相当但不及氨基糖苷类抗生素。
15、阿莫西林(amoxicillin)与氨苄西林相比，其内服吸收利用程度较高。兽医临床常内服给药。羧苄西林(carbenicillin)特点是对绿脓杆菌抗菌活性强 （二）头孢菌素类cephalosporins基本结构：含有7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的基本结构药理作用抗菌谱与广谱青霉素类似，但抗菌活性较强。一般地，从第一代到第三代头孢菌素，对革兰氏阳性菌抗菌活性逐渐减弱，对革兰氏阴性菌抗菌活性逐渐增强，对绿脓杆菌从无效变为有效；对-内酰胺酶变得更为稳定；对肾脏的毒性逐渐减弱。一代头孢菌素：常用头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉丁等。对革兰氏阳性菌抗菌活性较强，对革兰氏阴性菌抗菌活性较弱，对绿脓杆菌无效。
16、对-内酰胺酶敏感。二代头孢菌素：头孢孟多、头孢克洛、头孢西丁等。对革兰氏阴性菌抗菌活性增强。三代头孢菌素 ：头孢曲松、头孢噻呋等。对革兰氏阴性菌抗菌活性更强，对绿脓杆菌作用强。对革兰氏阳性菌抗菌活性较弱。能耐受-内酰胺酶。临床应用在兽医临床应用范围有限不良反应肾毒性；过敏反应头孢噻呋w动物专用第三代头孢菌素w广谱杀菌药。对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效。w应用：主要用于严重的革兰阴性菌感染。n牛：呼吸系统感染n猪：呼吸道细菌感染n家禽：预防沙门菌感染w制剂：头孢噻呋钠；盐酸头孢噻呋注射液（混悬液）（三） -内酰胺酶抑制剂(-lactamase inhibitors)克拉维酸(clavulanic acid)（棒酸）舒巴坦(sulbactam)可抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生的-内酰胺酶。常与氨苄西林或阿莫西林合用，防止细菌对抗菌药物的破坏，与-内酰胺类抗生素合用有明显的协同作用，并可使产酶耐药菌株恢复敏感。兽医临床使用的制剂较少，目前处于试用或研究阶段的有阿莫西林与克拉维酸合用的口服制剂，氨苄西林与舒巴坦合用的注射制剂（舒他西林）二、氨基糖苷类抗生素aminoglycosides常用
