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1、Acylation Reaction 第三章第三章 酰化反应酰化反应 Chapter Third概 述 1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义：药物本身有酰基；合成手段 概述: 常用的酰化试剂u常用的酰化试剂概 述 酰化机理：加成-消除机理在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CL- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 RCOCL(RCO)2ORCOOH 、RCOORRCONH2RCONR2 R: R带吸电子基团 利于进
2、行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 概 述 催 化u酸碱催化u 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。u 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。u例：第一节 氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率: (1) 提高温度 (2) 催化剂(降低活化能) (1) (1) 增加反应物浓度增加反应物浓度 (2
3、) (2) 不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3) (3) 添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSOCuSO4 4，无水无水AIAI2 2(SO(SO4 4) )3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2OO，DCCDCC。）。）第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇仲醇叔醇第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂催化剂(1)质子酸催化法: 浓硫酸, 氯化氢气体, 磺酸等第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl
4、4,FeCl3,等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂(4) DCC 二环己基碳二亚胺第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例：例：第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理：碱催化机理：第一节 氧原子的酰化反
5、应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：- -酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用 羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸吡啶酯第一
6、节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸三硝基苯酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸） 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 H+ 催化 Lewis酸催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）第一节 氧原子
7、的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）例例第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 其它第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化碱催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇
8、)例第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 二二 酚的氧酰化酚的氧酰化- -用强酰化剂用强酰化剂: :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯第一节 氧原子的酰化反
9、应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化比羧酸的反应更容易，应用更广一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂 1 羧酸为酰化剂 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂例 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 例 第二节 氮原子上的酰化反应 一
10、脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 3 酸酐为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂 例 4 酰氯为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化 二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1 1 Friedel-Crafts (F-C )Frie
11、del-Crafts (F-C )傅傅- -克酰化反应克酰化反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因
12、为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应芳杂环立体效应 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应（3）催化剂的影响 （4）溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应 在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合
13、物。 此外，酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的。第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 )- -2 2 HoeschHoesch反应（间接酰化反应（间接酰化 ) )-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化 )影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚
14、类芳烃） 该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。 3 Gattermann3 Gattermann反应反应( (HoeschHoesch反应的特例反应的特例) )芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反
15、应的特例) 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应 机理 4 Vilsmelier4 Vilsmelier反应反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应 影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂） 例 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应 5 Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反
16、应。 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应 例第三节 碳原子上的酰化反应 脂脂 肪肪 族族 碳碳第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 - -例：例： 的制备的制备第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 （1）a Claisen反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 影响因素：i）ii ) 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰
