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1、Acylation Reaction 第三章第三章 酰化反应酰化反应 Chapter Third概 述 1 定义:有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2 分类:根据接受酰基原子的不同可分为:氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义:药物本身有酰基;合成手段 概述: 常用的酰化试剂u常用的酰化试剂概 述 酰化机理:加成-消除机理在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强,越不容易离去,CL- 是很弱的碱,-OCOR的碱性较强些,OH-、OR-是相当强的碱,NH2-是更强的碱。 RCOCL(RCO)2ORCOOH 、RCOORRCONH2RCONR2 R: R带吸电子基团 利于进
2、行反应;R带给电子不利于反应 R的体积若庞大,则亲核试剂对羰基的进攻有位阻,不利于反应进行 概 述 催 化u酸碱催化u 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-,从而加速反应。u 酸催化的作用是它可以使羰基质子化,转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。u例:第一节 氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率: (1) 提高温度 (2) 催化剂(降低活化能) (1) (1) 增加反应物浓度增加反应物浓度 (2
3、) (2) 不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3) (3) 添加脱水剂或分子筛除水。(无水添加脱水剂或分子筛除水。(无水 CuSOCuSO4 4,无水无水AIAI2 2(SO(SO4 4) )3 3,(CF(CF3 3CO)CO)2 2OO,DCCDCC。)。)第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇仲醇叔醇第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂催化剂(1)质子酸催化法: 浓硫酸, 氯化氢气体, 磺酸等第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl
4、4,FeCl3,等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂(4) DCC 二环己基碳二亚胺第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例:例:第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例:镇痛药盐酸呱替啶的合成例:局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理:碱催化机理:第一节 氧原子的酰化反
5、应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例:- -酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例:局麻药丁卡因 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例:抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适)的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例:抗胆碱药格隆溴胺(胃长宁)的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用 羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸吡啶酯第一
6、节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸三硝基苯酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 羧酸异丙酯(适用于立体障碍大的羧酸) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂 H+ 催化 Lewis酸催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂 碱催化: 无机碱:(Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱:吡啶, Et3N 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位组较大的羧酸的酯化)第一节 氧原子
7、的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位组较大的羧酸的酯化)例例第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 其它第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂 例:镇痛药阿法罗定(安那度尔)的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4)酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化碱催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4)酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇
8、)例第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法:第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 二二 酚的氧酰化酚的氧酰化- -用强酰化剂用强酰化剂: :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯第一节 氧原子的酰化反
9、应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯) 例第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化比羧酸的反应更容易,应用更广一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂 1 羧酸为酰化剂 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂例 第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 例 第二节 氮原子上的酰化反应 一
10、脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 3 酸酐为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时,在低温下常生成单酰化产物,高温加热则可得双酰化亚胺第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂 例 4 酰氯为酰化剂第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化 二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1 1 Friedel-Crafts (F-C )Frie
11、del-Crafts (F-C )傅傅- -克酰化反应克酰化反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响:酰卤酸酐羧酸、酯 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应(2)被酰化物的影响(电效应,立体效应)邻对位定位基对反应有利(给电子基团)有吸电子基(-NO2.-CN,-CF3等)不发生反应有-NH2基要事先保护,因
12、为,其可使催化剂失去活性,变为 再反应导入一个酰基后,使芳环钝化,一般不再进行傅-克反应 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应芳杂环立体效应 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应(3)催化剂的影响 (4)溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应 在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链的酰化剂,总是得到直链的RCO连在芳环上的化合
13、物。 此外,酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的。第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应(间接酰化 )- -2 2 HoeschHoesch反应(间接酰化反应(间接酰化 ) )-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下,与腈作用,-随后进行水解,得到酰基酚或酰基酚醚第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应(间接酰化 )影响因素:要求电子云密度高,即苯环上一定要有2个供电子基(一元酚不反应)第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 最终产物为苯甲醛(适用于酚类及酚醚
14、类芳烃) 该反应与Gattermann-Koch反应不同的是,可用于酚或酚醚,也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物,但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛,收率一般较好。 3 Gattermann3 Gattermann反应反应( (HoeschHoesch反应的特例反应的特例) )芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反
15、应的特例) 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应 机理 4 Vilsmelier4 Vilsmelier反应反应用N-取代甲酰胺作酰化剂,三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应 影响因素:(1)被酰化物:芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂(活化剂) 例 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应 5 Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用,也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应,叫做Reimer-Tiemann反
16、应。 第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应 例第三节 碳原子上的酰化反应 脂脂 肪肪 族族 碳碳第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 - -例:例: 的制备的制备第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 (1)a Claisen反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 影响因素:i)ii ) 第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰