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1、第六章第六章多基因遗传病多基因遗传病南方医科大学医学遗传学教研室南方医科大学医学遗传学教研室李莉艳李莉艳电话电话:61648510 :61648510 E-Mail:E-Mail:医 学 遗 传 学本章介绍 高血压、糖尿病、哮喘，这些常见的疾病属于多基因遗传病。多基因遗传的性状是一种数量性状，在群体中呈正态分布。 多基因遗传病的发生，不仅受遗传的影响，而且受环境的影响。在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素的共同作用决定一个个体的易患性。易患性达到一定限度，个体就会患病。 由此，估计多基因遗传病的发病率，要考虑到家族中的亲属级别、患病人数、病情等多种因素。 多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传
2、性状或遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是两对或两对以上的多对基因。一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genicinheritance）。一、多基因遗传的定义 多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用而且受而且受环境环境因素的影响。因素的影响。 每对基因之间无显性和隐性的区别，而是每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性共显性。 每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又每对基因对其遗传性状形成的作用是微
3、小的，又称为称为微效基因微效基因(minor(minor gene)gene)。若干对微效基因的作用。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的可以积累起来，对表型产生有明显的积累效应积累效应(additiveeffect)(additiveeffect)，为积累基因，为积累基因oror多基因。多基因。多基因假说 遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上的多对等位基因。的多对等位基因。质量性状(qualitativecharacter)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差
4、异显著。二、多基因遗传的特点 如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿患者为0%5%，杂合携带者为45%50%，这分别决定于基因型AA、aa和Aa。数量性状(quantitativecharacter)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。遗传控制群体中性状变异的分布相对性状的差异举例质量性状单基因(一对主基因)不连续显著垂体性侏儒，苯硫脲尝味能力数量性状多基因(多对主基因)连续、正态不显著正常人的身高、 体重、血
5、压、智力、肤色正常人肤色的遗传特点 子1代、子2代均为中间类型 子1代有变异环境影响 子2代变异更广泛多对基因分离并自由组合+环境影响极白极黑假设三对非连锁基因控制：A和a；B和b；C和cA、B、C：增黑，程度一致a、b、c：增白，程度一致多基因遗传的特点： 1 1、两个极端变异的个体杂交后，子、两个极端变异的个体杂交后，子1 1代都是中间代都是中间类型，由于受环境因素的影响，子类型，由于受环境因素的影响，子1 1代也有一定的变代也有一定的变异范围。异范围。 2 2、两个中间类型的子、两个中间类型的子1 1代个体杂交后，子代个体杂交后，子2 2代大部代大部分也是中间类型，多对基因的分离和自由组
6、合及环境分也是中间类型，多对基因的分离和自由组合及环境因素的影响，变异范围更广泛。因素的影响，变异范围更广泛。 3 3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的影响。影响。回归现象回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。群的平均值靠拢。第二节 多基因遗传病1、易患性(liability)：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的
7、共同作用，决定一个个体是否易于患病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险，其变异在群体中呈正态分布。一、易患性与发病阈值一、易患性与发病阈值2 2、易感性易感性(susceptibility)(susceptibility)：由遗传因素决定的患病风险：由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。，易感性高低可代表易患性高低。健康者患病者3 3、发病阈值发病阈值(threshold)(threshold)：个体患病所需易患性的限度：个体患病所需易患性的限度，在一定环境条件下，为患病所需的，在
8、一定环境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量。多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。68.28%95.46%99.74%由患病率可估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离，用标准差做为衡量单位 指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献大小。用于衡量多基因遗传病中遗传因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。二、遗传率二、遗传率(heritability)(heritability) 一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是
9、就是100%100%；一些多基因病中，遗传率可高达；一些多基因病中，遗传率可高达70%-80%70%-80%，其环境因素作用小；而遗传率越低（，其环境因素作用小；而遗传率越低（30-40%30-40%），则），则环境因素的作用越大。环境因素的作用越大。1. 1. 从一般群体和患者亲属易患从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率性的对比计算遗传率2. 2. 从患者和对照组的一级亲属从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率易患性的对比计算遗传率h2brb b：患者患者亲属对患者的回归系数亲属对患者的回归系数r r：亲缘系数：亲缘系数bXgXragbPc(XcXr)acXgagXrTGR（一
10、）（一）FalconerFalconer公式公式（二）（二）HolgigerHolgiger公式公式h h2 2 C CMZ MZ C CDZDZ100100C CDZDZ根据遗传率越高的疾病，一卵双生的发病一根据遗传率越高的疾病，一卵双生的发病一致率与二卵双生的发病一致率相差越大。致率与二卵双生的发病一致率相差越大。发病一致率发病一致率(concordance)(concordance)：指双生子中一个：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。患某种病，另一个也患同样疾病的概念。病名群体发发病率(%)患者一级亲级亲属发发病率(%)男：女遗传遗传率（）唇裂腭裂0.1741676腭裂0
11、.0420776先天性髋髋关节节脱位0.1-0.240270先天性幽门门狭窄0.3男性先证证者2女性先证证者105075先天性畸形足0.132068先天性巨结肠结肠0.02男性先证证者2女性先证证者84080脊柱裂0.340860无脑脑儿0.540560先天性心脏脏病(各型)0.52835精神分裂症0.1-0.548180糖尿病(青少年型)0.225175原发发性高血压压4-81530162冠心病2.571565支气管哮喘4200880胃溃疡溃疡48137强直性脊柱炎0.2男性先证证者7女性先证证者20270某些常见多基因病的遗传率某些常见多基因病的遗传率 p环境因素作用较明显，又称多因子遗传
12、病。三、多基因病的遗传特点三、多基因病的遗传特点pp发病率较高，多为常见病。发病率大多超过发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/10001/1000。pp有明显家族倾向，有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同患者同胞发病率常远低于单基因病胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)(1/2,1/4)，为，为1-10%1-10%。p近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关。 p有些多基因病的发病率有种族差异。p患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。p随着亲属级别降低，发病风险迅速下降四、多基因遗传病再发风险的估计（一）多基因
13、遗传病的发病风险与遗传率密切（一）多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关相关群体发病率0.1%-1%遗传率70%-80%一级亲属发病率一级亲属发病率(f ) = (f ) = 群体发病率群体发病率(P)(P)如：精神分裂症的群体发病率如：精神分裂症的群体发病率1%1%，遗传率，遗传率80%80%，则患，则患者一级亲属发病率者一级亲属发病率= 1% = 10%= 1% = 10%Edward公式不适合的情况：遗传率80% or 1% or 0.1%（二）多基因病有家族聚集倾向如：唇裂的群体发病率如：唇裂的群体发病率0.17%0.17%，患者一级亲属的发病，患者一级亲属的发病率为率为4%4%，二级
14、亲属的发病率为，二级亲属的发病率为0.7%0.7%，三级亲属的发病，三级亲属的发病率为率为0.3%0.3%。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降（三）家属中多基因病患者成员越多，再发（三）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。风险越高。 如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为为4%4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为为10%10%。双亲亲患病数012一般群体发发病率（%）遗传遗传 率（%）患者同胞数患者同胞数患者同胞数0120120121.01001714112434636567801614
15、818284147525014849151521260.11000.141151626626364800.131041423606162500.11313971115（四）（四） 患者病情越重，亲属发病风险越高。患者病情越重，亲属发病风险越高。 基因的基因的累加效应累加效应- -因为病情严重的患者必定带有因为病情严重的患者必定带有更多更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性易患性更接近阈值更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。相应地增高。单侧唇裂，同胞的发病风险为单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46
16、%2.46%单侧唇裂单侧唇裂+ +腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为4%4%双侧唇裂双侧唇裂+ +腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为5.6%5.6%（五）发病率有性别差异时，发病率低的性别（五）发病率有性别差异时，发病率低的性别患者的亲属发病风险高患者的亲属发病风险高 。 先天性幽门狭窄，先天性幽门狭窄， 发病率发病率0.5%0.5%， 发病率发病率0.1%0.1%。 患者的儿子发病率患者的儿子发病率5.5%5.5%，女儿发病率，女儿发病率2.4%2.4% ； 患者的儿子发病率患者的儿子发病率19.4%19.4%，女儿发病率，女儿发病率7.3%7.3% 。常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病 、精神分裂症、哮喘、癫痫；常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。常见多基因病举例：先天畸形的病因既有遗传因素(单基因、染色体异常)，也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基因遗传。常见多基因病举例：某些先天畸形：大约1-2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能
