《cyp450与肿瘤科用药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《cyp450与肿瘤科用药（23页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、CYP450酶简介代谢底物与常见酶抑制、诱导剂基因多态性内容12021/4/26定义：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境下，发生的一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，又称为生物转化。 部位：主要发生在肝脏，肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织也有分布。 阶段：分为I相反应和II相反应。I相反应：药物的氧化、还原、水解反应。II相反应：药物由相反应生成的初级代谢物与体内物质结合反应。药物代谢22021/4/26 细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质（激素等）和外源性物质(药物、毒物等）的代谢。
2、 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 氨基酸同源性40%视为同一家族，族用阿拉伯数字表示，主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族。CYP45032021/4/26参与药物代谢的主要酶类人肝中相和相代谢酶 相酶 相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶谷胱甘肽-S-转移酶N-乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶硫转移酶CYPS参与了90以上的药物代谢。42021/4/26 P450亚族在药物代谢中的作用： CYP3A4，约占药物50% CY
3、P2D6，约占药物30% CYP2C9，约占10% CYP1A2，约占4% CYP2A6 和 CYP2C19各占2%Metabolic ContributionCYP 2D630%CYP 1A22%CYP 2C910%other3%CYP 3A455%CYP 3A4CYP 2D6CYP 2C9CYP 1A2otherhepatic only52021/4/26 酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，占代谢性相互作用的23%药物与CYP4
4、50关系62021/4/26 竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，酶的结构被破坏或者蛋白质被修饰造成永久性失活。如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2CYP450酶的抑制72021/4/26常见肝酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品表82021/4/26酶强抑制剂（AUC升高5倍）中抑制剂（2倍AUC升高5倍）弱抑制剂(
5、1.25AUC升高2倍)1A2氟伏沙明环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C19奥美拉唑2D6帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常见P450酶抑制强度分级92021/4/26Inhibition of tropical fruits on CYP3A番木瓜龙眼猕猴桃芒果西番莲果石榴红毛丹果台湾阳桃,星果柚子,葡萄柚巴伦西亚桔Hidaka M, Okumu
6、ra M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K Drug Metab Dispos 2005;33:644-648.102021/4/269、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。五月-21五月-21Tuesday, May 25, 202110、低头要有勇气，抬头要有低气。17:42:51 17:42:51 17:42 5/25/2021 5:42:51 PM11、人总是珍惜为得到。五月-2117:42:51 17:42 May-2125-May-2112、人乱于心，不宽余请。17:42:51
7、17:42:51 17:42 Tuesday, May 25, 202113、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。五月-21五月-2117:42:51 17:42:51 May 25, 202114、抱最大的希望，作最大的努力。25 五月 2021 5:42:51 下午17:42:51 五月-2115、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。五月 215:42 下午五月-2117:42 May 25, 202116、业余生活要有意义，不要越轨。2021/5/25 17:42:5117:42:51 25 May 202117、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。5:42:51 下午5:42 下午17:
8、42:51 五月-21themegalleryCompany Logo使生物利用度增加5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加1520%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-雌二醇使生物利用度增加3040%：环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米使生物利用度增加60%：硝苯地平使生物利用度增加70%：奎尼丁使生物利用度增加80%以上：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁对各药影响不同122021/4/26胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒 病例：女性患者，67岁，心律失常。 患者因心律失常服用胺碘酮200mg po bid，症状控制良好
9、，后因反流性胃炎，医生开具H2受体拮抗剂西咪替丁40mg po bid.2日后患者出现嗳气、呕吐、疲倦感、无力感等。减少胺碘酮剂量后，患者症状消失。 胺碘酮主要由CYP3A4和CYP2C8代谢，西咪替丁对CYP3A4有抑制作用，导致胺碘酮药物血药浓度升高而引起不良反应，同时胺碘酮治疗窗较窄，过量易中毒。 可选用法莫替丁、雷尼替丁等没有CYP抑制作用的药物。132021/4/26抗癌药物CYP1A2CYP2A6CYP2C8CYP2C9CYP2D6CYP3A4多西紫杉醇 紫杉醇 阿霉素 表阿霉素 依托泊甙 替尼泊甙 他莫昔芬 托瑞米芬 来曲唑 阿那曲唑 依西美坦 伊马替尼 抗肿瘤药物与CYP450
10、142021/4/26伊马替尼相互作用 代谢主要途径：CYP 3A4代谢次要途径：CYP 1A2，2D6，2D9，2C19152021/4/26伊马替尼相互作用1.伊马替尼与利福平（CYP3A4诱导剂） 联用，伊马替尼AUC降低74%，与苯妥英钠（CYP3A4诱导剂）联用，AUC降低80%；与酮康唑（CYP3A4抑制剂）联用，AUC升高29%。2.伊马替尼（CYP3A4抑制剂）与辛伐他汀联用，辛伐他汀AUC升高29%，伊马替尼（CYP2D6抑制剂）与美托洛尔联用，美托洛尔AUC升高23%。伊马替尼与华法林存在潜在的药物相互作用，避免联用。162021/4/26靶向药物与CYP450吉非替尼、厄
11、洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依马替尼、阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂和坦西莫司、依维莫司雷帕霉素靶蛋白抑制剂主要由CYP3A4代谢，药物受CYP3A4抑制剂或诱导剂影响明显。172021/4/26CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学 实验对象：24例健康受试者，其中12名EMs，12名PMs，男女各半。 试验方法：24例受试者空腹口服兰索拉唑30mg，用LCMS/MS法测定14h内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。 结果：兰索拉唑 5-羟基兰索拉唑 曾晓晖,石磊,关慧等.中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代
12、动力学J.中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.182021/4/26药物代谢能力分型CYP450酶的代谢能力是有基因决定的。CYP450酶的基因在不同的个体内存在着多态性，造成药物治疗的个体差异。根据人P450酶基因型我们将药物作为底物代谢能力分为：快代谢型(EM)慢代谢型 (PM) 超强代谢型 (UM)李纳, 施孝金. 细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义J. 中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(10): 1193-1200192021/4/26CYP3A4，CYP2D6基因多态性对镇痛麻醉药品影响 阿片类（芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼）镇痛麻
13、醉药清除率在个体间存在变异可能是与CYP3A4基因的差异性及CYP3A4介导的药物相互作用有关。慢代谢患者增强芬太尼镇痛作用，易降低用量。 可待因、曲马多、羟考酮的药效和不良反应个体差异与CYP2D6基因多态性有关。术后用曲马多镇痛快代谢患者术后疼痛评分较高，镇痛效果差。于景娴，池里群等，肝药酶基因多态性及其对镇痛麻醉药品的影响，临床药物治疗杂志J，2014,7(12):45-47202021/4/26谢谢聆听！Thanks for listening！212021/4/269、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。五月-21五月-21Tuesday, May 25, 202110、低头要有勇
14、气，抬头要有低气。17:42:52 17:42:52 17:42 5/25/2021 5:42:52 PM11、人总是珍惜为得到。五月-2117:42:52 17:42 May-2125-May-2112、人乱于心，不宽余请。17:42:52 17:42:52 17:42 Tuesday, May 25, 202113、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。五月-21五月-2117:42:52 17:42:52 May 25, 202114、抱最大的希望，作最大的努力。25 五月 2021 5:42:52 下午17:42:52 五月-2115、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。五月 215:42
15、下午五月-2117:42 May 25, 202116、业余生活要有意义，不要越轨。2021/5/25 17:42:5217:42:52 25 May 202117、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。5:42:52 下午5:42 下午17:42:52 五月-21谢谢大家9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。五月-21五月-21Tuesday, May 25, 202110、低头要有勇气，抬头要有低气。17:42:52 17:42:52 17:42 5/25/2021 5:42:52 PM11、人总是珍惜为得到。五月-2117:42:52 17:42 May-2125-May-2112、
16、人乱于心，不宽余请。17:42:52 17:42:52 17:42 Tuesday, May 25, 202113、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。五月-21五月-2117:42:52 17:42:52 May 25, 202114、抱最大的希望，作最大的努力。25 五月 2021 5:42:52 下午17:42:52 五月-2115、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。五月 215:42 下午五月-2117:42 May 25, 202116、业余生活要有意义，不要越轨。2021/5/25 17:42:5217:42:52 25 May 202117、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。5:42:52 下午5:42 下午17:42:52 五月-21谢谢大家
