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1、薛 骏复旦大学附属华山医院 复旦大学肾脏病研究所IgAIgA肾炎的发病机制、病理和治疗肾炎的发病机制、病理和治疗第一个特点：是发病率呈现明显的区域差异，流行第一个特点：是发病率呈现明显的区域差异，流行病学的资料显示，亚洲人群的发病率最高，约占肾病学的资料显示，亚洲人群的发病率最高，约占肾活检总数的活检总数的30%40%30%40%，其次为欧洲，约为，其次为欧洲，约为20%20%，北美洲最少约北美洲最少约10%10%。 第二个特点是青年第二个特点是青年男性好发，男：女男性好发，男：女比例为比例为2 2：1616：1 1，80%80%的患者为的患者为16351635岁的中青年岁的中青年。 第三个特
2、点是以血尿为主但临床表现跨度第三个特点是以血尿为主但临床表现跨度很大的一类肾小球疾病很大的一类肾小球疾病v大约40%50%患者表现为上呼吸道感染后发作性的肉眼血尿v30%40%的患者仅有镜下血尿，伴或不伴蛋白尿v另外的10%患者表现为肾病综合征和进展性肾功能损害v其中5%的患者表现为恶性高血压和急进性肾功能衰竭。因此总体来说，大多数因此总体来说，大多数IgAIgA肾病患者预后良好，约肾病患者预后良好，约15%20%15%20%在在1010年后进入肾衰竭，年后进入肾衰竭，20%30%20%30%的患的患者在者在2020年后出现肾功能不全。年后出现肾功能不全。 发病机制：发病机制：1. 1.IgA
3、IgA异构异构2. 2.粘膜骨髓轴异常调节粘膜骨髓轴异常调节3. 3.基因多态性基因多态性4. 4.异构异构IgAIgA介导系膜细胞增生、足介导系膜细胞增生、足细胞凋亡、间质纤维化细胞凋亡、间质纤维化 IgANIgAN患者血清中患者血清中IgA1IgA1存在糖基化的异常，主要表现为存在糖基化的异常，主要表现为Ser/Thr-O-GalNAcSer/Thr-O-GalNAc残端暴露，不能进一步链接为残端暴露，不能进一步链接为GalNAc-GalNAc-1,3-Gal1,3-Gal或或GalNAc-GalNAc-2,3-Neu5Ac2,3-Neu5Ac，而暴露的而暴露的GalNAcGalNAc一方
4、面一方面很容易自身非共价的聚集形成很容易自身非共价的聚集形成IgA1- IgA1IgA1- IgA1多聚体，不容易被多聚体，不容易被肝脏识别并清除；另一方面，暴露的肝脏识别并清除；另一方面，暴露的GalNAcGalNAc成为新生抗原被成为新生抗原被IgGIgG识别形成识别形成IgA1-IC- IgGIgA1-IC- IgG免疫复合物免疫复合物 vv Berger JBerger J在肾移植患者中发现了一个现象，相在肾移植患者中发现了一个现象，相当多的当多的IgAIgA肾病患者在肾移植后原发病又复发肾病患者在肾移植后原发病又复发了。了。vv 而而Silva FGSilva FG却发现沉积在供肾系
5、膜区的却发现沉积在供肾系膜区的IgAIgA，当肾脏被移植到非当肾脏被移植到非IgAIgA肾病的受者体内后，会肾病的受者体内后，会逐渐消失。逐渐消失。vv这一组现象提示这一组现象提示IgAIgA在肾脏在肾脏的沉积主要源于全身产生和的沉积主要源于全身产生和清除清除IgAIgA的异常的异常 粘膜骨髓轴调节异常：粘膜骨髓轴调节异常： 局部粘膜天然免疫功能低下局部粘膜天然免疫功能低下 化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴细胞的异常表达细胞的异常表达 骨髓组织是致骨髓组织是致IgAIgA肾病的记忆淋巴细胞的储肾病的记忆淋巴细胞的储存池存池 Th1/Th2Th1/Th2极
6、性化在极性化在IgAIgA肾病发病中的作用肾病发病中的作用 上感上感IgANIgAN血尿加重血尿加重 各种病原体介导了局部粘膜异常各种病原体介导了局部粘膜异常合成和分泌了过多的合成和分泌了过多的IgA IgA ？ de Fijterde Fijter等将霍乱毒素等将霍乱毒素B B亚单位疫苗接种到亚单位疫苗接种到IgAIgA肾病患者及正常对照健康人鼻粘膜下，却肾病患者及正常对照健康人鼻粘膜下，却发现发现IgAIgA肾病患者粘膜及系统分泌的肾病患者粘膜及系统分泌的IgAIgA明显明显低于正常人群。而低于正常人群。而RoodnatRoodnat等将活的伤寒疫苗等将活的伤寒疫苗经口服接种后，也得出上述
7、同样的结果。经口服接种后，也得出上述同样的结果。 这些现象提示局部粘膜免疫功能低下，导致大这些现象提示局部粘膜免疫功能低下，导致大量病原体不能在局部得到及时有效的清除，进量病原体不能在局部得到及时有效的清除，进而增加了粘膜固有层及粘膜外的骨髓、扁桃体而增加了粘膜固有层及粘膜外的骨髓、扁桃体等组织中致敏的记忆淋巴细胞的形成，为后续等组织中致敏的记忆淋巴细胞的形成，为后续大量产生异构的大量产生异构的IgAIgA奠定基础。奠定基础。 局部粘膜天然免疫功能的低下：局部粘膜天然免疫功能的低下： DC功能异常 J链阳性的浆母细胞异常的向骨髓处聚集而在粘膜低聚集 局部吞噬细胞表面CD89的低表达化学趋化因子
8、及其受体在淋巴组织和淋巴细胞的表达异常 ： CCL25的表达或CCL28和CXCL12在扁桃体、骨髓的高表达 导致IgA阳性、J链阳性的淋巴母细胞向骨髓聚集， 粘膜分泌IgA的减少，而骨髓却合成分泌大量的pIgA。 骨髓组织是致IgA肾病的记忆淋巴细胞的贮存池：v早发型ddY小鼠的骨髓移植到静止型的ddY小鼠中，结果发现后者的IgA在系膜区的沉积明显增加及大量蛋白尿v反之将静止型ddY小鼠骨髓移植到早发型的ddY小鼠中，结果显示后者的IgA沉积明显减少，蛋白尿明显减少v早发型ddY小鼠的骨髓移植到aly/aly小鼠中（aly/aly小鼠是一种先天缺乏淋巴结及外周粘膜淋巴组织的小鼠品系，是由NI
9、K基因突变所致），结果发现后者仅有IgA在肾脏的沉积，却没有蛋白尿及肾损害 提示骨髓组织仅提供了大量异常的提示骨髓组织仅提供了大量异常的IgAIgA，而进一而进一步的肾损害需外周淋巴组织的参与步的肾损害需外周淋巴组织的参与 Th1/Th2Th1/Th2极性化在极性化在IgANIgAN发病中的作用发病中的作用 : :Th1/Th2Th1/Th2极性化在极性化在IgAIgA肾病发病中的作用：肾病发病中的作用：Th1Th1极性化，通过极性化，通过ITAMITAM途径，活化途径，活化FcFc R1R1、FcFc RIIIRIII、FcFc RIVRIV受体，促进大量吞受体，促进大量吞噬细胞活化，引起肾
10、脏严重损伤；噬细胞活化，引起肾脏严重损伤；Th2Th2极性化，通过极性化，通过ITIMITIM途径途径，活化，活化FcFc RIIBRIIB受体，抑制吞噬细胞活化，减轻肾脏损伤受体，抑制吞噬细胞活化，减轻肾脏损伤 基因多态性基因多态性 : : 1,31,3半乳糖转移酶活性低下是导致半乳糖转移酶活性低下是导致IgAIgA异构的重要因素，因此其异构的重要因素，因此其编码基因编码基因C1GALT1C1GALT1及其伴侣基因及其伴侣基因C1GALT1C1C1GALT1C1的多态性与的多态性与IgANIgAN的的相关相关 （北京）（北京） d32-CCR5d32-CCR5基因多态性与基因多态性与IgAN
11、IgAN的预后密切相关（法国）的预后密切相关（法国） ACEACE基因多态性基因多态性 ：日本人群发现日本人群发现DDDD基因型和基因型和D D等位基因与等位基因与IgANIgAN进展相关进展相关 AGTAGT基因多态性基因多态性 ：日本的研究结果显示日本的研究结果显示T235T235等位基因与等位基因与IgANIgAN的的高血压相关，而高血压相关，而C(-20)C(-20)与肾功能的恶化相关与肾功能的恶化相关 IL-1IL-1 等位基因等位基因2 2（IL1IL1 2 2）和和IL-1RaIL-1Ra等位基因等位基因2 2（IL1RN*2IL1RN*2）增加了增加了IgANIgAN发病的危险
12、，而发病的危险，而TNF-TNF- 等位基因等位基因2 2（TNF2TNF2）降低了降低了IgANIgAN发病的危发病的危险，同时具有险，同时具有IL1IL1 2 2和和IL1RN*2IL1RN*2等位基因的等位基因的IgANIgAN发病危险性最高，不发病危险性最高，不过上述细胞因子的基因多态性与过上述细胞因子的基因多态性与IgANIgAN的发展和预后无关。的发展和预后无关。 三个步骤：三个步骤：（1 1）循环中致肾炎的）循环中致肾炎的IgAIgA，或或IgA-ICIgA-IC复合物的形成复合物的形成（2 2）和系膜区相应的受体结合。）和系膜区相应的受体结合。（3 3）介导一系列的病理生理改变
13、，如炎性介质的激活）介导一系列的病理生理改变，如炎性介质的激活，炎性细胞的浸润，细胞增殖，足细胞凋亡，炎性细胞的浸润，细胞增殖，足细胞凋亡，间质纤维化等。间质纤维化等。pIgA1-IC -TfR1 1gAgA肾病的病理组织学分级肾病的病理组织学分级( (LeeLee，19821982) 分级肾小球病变肾小管和肾间质病变基本正常，偶见局灶节段性系膜细胞轻微增生基本正常半数以下肾小球的系膜细胞和基质局灶节段性轻度增生或硬化，可见小型新月体基本正常系膜细胞和基质弥漫性轻至中度增生，局灶节段性加重，偶见球囊粘连和小新月体局灶性肾小管萎缩，肾间质局灶性水肿，单个核细胞浸润系膜细胞和基质弥漫性中重度增生，
14、45以下的肾小球可见新月体和硬化肾小管多灶状萎缩，肾间质多灶单个核细胞浸润V与级相似，但更严重，或45以上的肾小球可见新月体与级相似，但更严重1 1gAgA肾病的肾小球病变的病理学分级肾病的肾小球病变的病理学分级( (HAAS HAAS 1997) 1997) I级轻微病变型仅见肾小球系膜区的轻微的系膜细胞增生，无节段性或球性硬化，无新月体级局灶节段性肾小球硬化样型与原发性局灶节段性肾小球硬化症相似，无新月体级局灶增生型不足50的肾小球出现细胞增生，增生的细胞可以只限于系膜细胞，也可伴有内皮细胞增生，主要以节段性分布为主，可以有少数新月体级弥漫增生型超过50的肾小球出现细胞增生，增生的细胞常为
15、系膜细胞中度以上的增生，也可伴有内皮细胞增生，多数弥慢性增生，部分节段性增生，可以有新月体V级进行性慢性肾炎型40或超过40的肾小球呈现球性硬化，常见肾皮质的约40的肾小管萎缩或消失从未硬化的肾小球，可看出由哪种类型病变演变而来分子病理学：分子病理学：（1 1）化学趋化因子）化学趋化因子 ，vvCXCR3CXCR3、megsinmegsin，是系膜细胞表达的化学趋化因是系膜细胞表达的化学趋化因子受体，能特异性结合子受体，能特异性结合IFN-rIFN-r，诱导单核细胞的浸诱导单核细胞的浸润和系膜细胞的增生。润和系膜细胞的增生。vvIFN-r/IL-10IFN-r/IL-10的比例和肾功能恶化正相
16、关的比例和肾功能恶化正相关 vv炎症因子的表达和蛋白尿的程度正相关炎症因子的表达和蛋白尿的程度正相关 vvIL-10IL-10的表达和小管间质损伤相关的表达和小管间质损伤相关 （2）生长因子，主要有转化生长因子（TGF-）、血小板生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF），这些生长因子基因水平的高表达和细胞增生、间质纤维化正相关。（3）黏附因子，主要有ICAM-1、ELAM-1和VCAM-1，主要和间质淋巴细胞浸润以及基质增生、间质纤维化相关。（4）纤维化的相关因子，主要是ASMA（抗平滑肌抗体），和间质纤维化平行表达。 这些主要的生物活性物质的高表达结合形态学的改这些主要的生物活性物质的高表达结合形态学的改变，为临床判断变，为临床判断IgANIgAN的病情发展提供了重要线索，的病情发展提供了重要线索，是今后形态功能病理学发展的方向。是今后形态功能病理学发展的方向。临床病理新分型临床病理新分型 1. 1.单纯性镜下血尿型单纯性镜下血尿型( (I-H)I-H) 尿检异常：镜下血尿，无蛋白尿，无肉眼血尿。肾功尿检异常：镜下血尿，无蛋白尿，无肉眼血尿。肾功能正常，无高血压。能正常，
