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1、n第二十章 解 热 镇 痛 抗 炎 药 Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs 第一节 概 述n概念: 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,且多具有较强抗炎、抗风湿作用的药物。n非甾体抗炎药n阿司匹林类药n前列腺素抑制药一、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）n阿司匹林n具有解热、镇痛作用n抗炎、抗风湿作用n共同的作用基础 抑制前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成n这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。 二、甾体抗炎药 （ster
2、oidal anti-inflammatory drugs,SAID） 糖皮质激素 由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs） 作用机理 解热镇痛抗炎药的作用机制可概括为 抑制前列腺素（PG）合成酶，从而抑制PG的生物合成。前列腺素（prostaglandin， PG） 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。 1. 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。PGE2PGF
3、2a 2. PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 3. PG是参与炎症反应的重要物质，如：PGE2可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。非甾体抗炎药的共同药理作用n解热作用n镇痛作用n抗炎作用1、抗炎作用 特点： 1、除苯胺类外，均有抗炎、抗风湿作用。 2、对风湿性和类风湿性关节炎疗效肯定，但无根治作用，亦不能防止合并症的发生。作用机制 PG是参与炎症反应的重要活性物质，解热镇痛药的作用机制就是抑制环氧酶（COX-2）的生成，从而抑制PG的合成。 用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。 COX-1和COX-2的
4、特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导经诱导功能生理学：生理学：妊娠时时，PG生成增加 保护护胃肠肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质质，引起炎症 调节调节 血小板聚集（TXA2） 调节调节 外周血管阻力（PGI2） 调节肾调节肾 血流量分布（PGI、PGE）抑制剂剂 选择选择 性 非选择选择 性吲哚吲哚 美辛、阿司匹林、吡罗罗昔康 萘萘普生、布洛芬、双氯氯芬酸美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮COX-2的生成过程n 膜磷脂PLA2花生四稀酸COX-2PGS损伤性因子及生物因子激活诱导细胞因子合成（IL、TNF）诱导扩张血管、组织水肿、致炎NSAIDS抑制2、镇痛作用特点：n中度镇痛 对严重
5、剧痛及内脏绞痛无效 对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效n无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用n部位主要在外周，抑制PG合成和释放疼痛的产生： 痛刺激（局部组织损伤或发炎）缓激肽组胺5-HT释放释放PGS增敏COX（+）机制（）3、解热作用 特点： 可使发热病人的体温下降，甚至恢复正常，但对正常人的体温无明显影响。 不受环境温度的影响。 发热过程及解热作用的机制 （作用部位在中枢）体温调节中枢（体温调定点升高）前列腺素（PG）中性粒细胞或其它细胞病原体内毒素及其它内热原中枢神经系统（下丘脑）发热（产热增加）产生和释放进入（可能是白介素1）解热镇痛抗炎药可以抑制中枢神经系统内PG合成
6、酶，减少PG合成，使体温调定点降至正常，而发挥解热作用（散热增加）。合成战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射3637383935产热散热 下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。正常情况下发热情况下 发热是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。 应用解热药应注意： 1.对热度过高和持久发热者可使用解热药。 2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿 。 3.解热药的应用是对症治疗，应结合病因进行治疗。注 意一、水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）二、苯胺类：对乙酰氨基酚、非那西丁三
7、、吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）四、芳基丙酸类：布洛芬五、芳基乙酸类：双氯芬酸六、烯醇类：吡罗昔康七、吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松八、烷酮类：萘丁美酮【药物分类】第二节 非选择性环氧酶抑制药 阿司匹林（aspirin）常用 水杨酸钠（sodium salicylate） 一、水杨酸类 阿司匹林 aspirin 乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid 【体内过程】n 1.口服后，自胃和小肠上部吸收。n 2.在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸。n 3.水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高 （80%-90%）。n 4.水杨酸在肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸的能力有限。n
8、5.代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响（在 碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。n 6.消除: 小剂量(1g)，零级动力学消除，t1/2 15-30h 【药理作用及临床应用】1解热镇痛及抗风湿 常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选药之一。2影响血小板功能 小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成 （心梗、脑血栓） 机制：小剂量 TX
9、A2 （血小板） PGI2 （血管内皮） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶， PGI2 促血小板聚集抗血小板聚集 预防血栓栓塞性疾病 用于预防心肌梗塞、脑血栓形成等。机制：血小板膜磷脂 AA（花生四稀酸） 环氧酶 （PG合成酶） 环内过氧化物 此作用亦是通过抑制 PG合成酶实现的。（血管壁内，是TXA2的生理对抗物）（血小板内，促进血小板的聚集） 高浓度阿司匹林 抑制合成 小剂量阿司匹林 抑制合成 TXA2PGI2 最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。 长期规律性服用可使结肠癌发病率降低。 儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征的治疗（川崎病）
10、3其他 【不良反应】1.胃肠道反应 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适， 恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻。 抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学 感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。 PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发 溃疡病，故溃疡病患者禁用。2.加重出血倾向（凝血障碍） 治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长。 大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原即抑制 凝血酶元合成 （Vitk对抗）。 注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用3水杨酸反应n 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、 呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨 酸中毒的表现。n 严重者出现过度呼吸
11、、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。n 应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。4.过敏反应 少数出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应、休克。 “阿司匹林哮喘” 是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶 途径加强，白三烯生成过多所致。 肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘” 无效。 可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。 禁用：P185 国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征。以肝衰+脑病突出。虽少见，但可致死，宜慎用。5.瑞夷反应（Reye）综合征6.对肾脏的影响二、苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen） 扑热息痛（paracetamol） 【
12、作用特点】n解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用n肝毒性本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。n非那西丁可致高铁血症n胃肠道反应少苯胺类非那西丁（phenaceti）和对乙酰氨基酚（扑热息痛 paraceatmol）n【体内过程】n【药理作用及应用】n【不良反应和注意事项】非那西丁对乙酰氨基酚（醋氨酚、扑热息痛） 口服易吸收，主要在肝脏代谢，代谢产物经肾排泄。 非那西丁在肝内去乙基，生成对乙酰氨基酚（75%）；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚（25%），该物质可进一步转化为羟基化毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症、
13、溶血性贫血和肝脏损害。 对乙酰氨基酚有少量转化为羟基化的毒性代谢。 解热镇痛作用缓慢持久，几乎无抗炎抗风湿作用。 主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热及神经痛、肌肉痛等。儿童因病毒感染的发热首选1.过敏反应：皮疹、药物热、粒细胞减少。2肝、肾损害。3.非那西丁过量可致高铁血红蛋白血症 以及溶血性贫血。三、吲哚基和茚基乙酸类 吲哚美辛（消炎痛indomethacin）【作用特点】n1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用n最强的PG合成抑制药，因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例,对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他
14、不易控制的发热能见效，n癌性发热及其他药物不易控制的发热n不良反应多且严重: 胃肠道、中枢、造血等 吲哚美辛（indomethacin 消炎痛）【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；主要经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排出。 是最强的一类PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。 用于风湿性、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎（首选药）等；癌性发热等。发生率高（30%50%）且严重（20%的患者不能耐受）1、胃肠道反应：可致溃疡、出血、穿孔。2、中枢神经系统反应：头痛、眩晕、甚至精神失常3、抑制造血系统：粒细胞减少、血小板减少、再障
15、4、过敏反应：皮疹5、阿司匹林哮喘四、芳基丙酸类 布洛芬（ibuprofen） 【作用特点 】 具有较好抗炎、解热、镇痛作用 因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。 布洛芬缓解胶囊芬必得 常用于镇痛 萘普生（naproxen） 酮洛芬（ketoprofen） 与布洛芬同类药，其作用、用途均相似。布洛芬（ibuprofen 异丁苯丙酸） 特点： 1.药动学：口服吸收迅速；血浆蛋白结合率高（99%），在滑膜腔内浓度高；主要经肝代谢，代谢物经肾脏排泄。 2.作用及应用：具有抗炎抗风湿及解热镇痛作用。用于风湿性及类风湿性关节炎，还用于 一般解热镇痛。 3.不良反应：少且轻，但长期服用仍可致胃肠粘膜损伤
16、。 五、芳基乙酸类双氯芬酸(diclofenac)又称双氯灭痛【作用特点】 解热、镇痛、抗炎作用强于阿司匹林和吲哚美辛 口服易吸收，有首过消除 吡罗昔康（piroxicam） 【作用特点】 对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相同 而不良反应较少，患者易耐受 血浆 (t1/2)长为长效（36-45h),用量小,每天服1次（20mg）。 美洛昔康（meloxicam） 【作用特点 】 对COX-2具有选择性抑制作用， 其抗炎作用强而副作用小 适应症与吡罗昔康同。六、烯醇类 炎痛喜康（吡罗昔康 piroxicam） 特点： 1.药动学：口服吸收完全；血浆T2/1长（3645小时)。 2.作用及应用：抗炎抗风湿作用与吲哚美辛相似，用于风湿性和类风湿性关节炎。 3.不良反应：少。但损伤胃黏膜作用明显，长期大剂量应用可致消化道出血，诱发溃疡。七、吡唑酮类【作用特点】n口服吸收后，约90%与血浆蛋白结合n消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱n用于风湿性和类风湿关节炎,强直性脊柱炎.n不良反应多:水、钠潴留，肝、肾功能损害等，已少用。保泰松（phenylbutazone）吡唑酮类保泰松（phenylbut
