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1、 专家论坛再说说精密度冯仁丰美国1988年发布临床实验室修正法规（CLIA）以来，该法规明确了描述一个检测系统分析性能指标，包括了6个内容：1、精密度；一、精密度的定义时，公司只会回答：这就是美国CLSI的EP-15A文件！将会影响公司的完美形象。但是，他们的想法促使我对该文件与EP-5文件再次认真阅读。2012年国际计量学词汇基础与通用的概念和相关术语（VIM）中，第2.15节定义测量精密度（measurement precision）为简称精密度（precision）。在规定条件下，对同一或类似被测对象重复测量所得示值或被测量的量值间的一致程度。注：1.测量精密度通常用不精密程度以数字形式
2、表示，如在规定测量条件下的标准差、方差或变异系数。2.规定条件可以是测量的重复性条件，测量的综合（Intermediate）精密度条件或测量的再现性（Reproducibility）测量条件。3.测量精密度用于定义测量的重复性，综合的测量精密度或测量再现性。4.术语“测量精密度”有时用于指“测量准确度”，这是错误的。那么，这些是怎样的规定条件？在EP05-A2的文件中都做了说明。2、正确度；3、患者结果可报告范围；4、分析灵敏度；EP-15文件的重点是让临床实验室在使用某个新引入的检测系统时，必须对厂商声明的精密度和正确度分析性能进行验证。再次阅读EP-5时，发现原来在EP-5文件中早就对如何
3、验证厂商的精密度性能提出了实验方案。EP-5和EP-15在验证厂商精密度性能的统计做法一样，如果临床实验室使用与在某个厂商声明中使用相似分析物浓度的样品，进行精密度实验，得到不精密度指标（s或CV），小于或等于厂商提供的不精密度指标的（s或CV），则临床实验室的不精密度性能被验证；但若临床实验室的精密度性能指标CV或s大于厂商声明的CV或s时，临床实验室的该分析物项目精密度性能没有被验证，需要进行统计学检验。如果经统计学检验临床实验室的CV或s与厂商声明的CV或s没有显著差异，则依然认为临床实验室的精密度指标得到验证，反之不符要求。5、分析特异性；6、参考区间；7、其他必须的性能。为什么将精密
4、度放在分析性能的第一位？关键是临床实验室在检测患者样品时，对任何分析物或项目都只做一次就发出报告！这是全球临床实验室的特殊分析做法！因此，确保检测结果可靠性的第一前提是：检测结果的精密度要好。也即：同一个样品的再次检测结果是一样的！不然，临床和患者都不会满意。当临床和患者对临床实验室的结果有怀疑时，要求临床实验室再做一次。如果，重复检测结果与上次报告的一样，临床与患者都认为，实验室报告的结果是“准确”的！两次结果一样还不准确吗？其实这不是准确度，这是精密度好！因此，在任何时候，确保精密度第一是实验室的首要任务。二、近期困扰我的疑惑应某公司的咨询，该公司准备将美国临床和实验室标准研究院（CLSI
5、）的EP-15文件，写成便于临床实验室使用的应用软件。我认为在形成软件之前，公司必须充分理解文件统计含义，绝不依样画葫芦。不然，今后在客户中遇到不理解的问题经反复阅读这两个文件后，突然注意到，它们在进行精密度的CV或s比较时，没有使用方差检验（F test），却使用了卡方检验（ ）！令我感到突然。我查阅所有我的统www.ivdchina.org19 专家论坛计学书籍，所有书籍均无答案。它们提供的信息与我了解的一样，从来没有介绍使用卡方检验去判断不精密度的s或CV的大小。三、临床实验室检测系统精密度性能的重要性间检测结果的差异！4、不精密度对分析灵敏度的影响 EP-17是确定检出限值和定量限值的
6、重要文件，为了真切了解某个检测系统可以报告的最低分析物浓度，它必须依赖检测系统（方法学）的不精密度水平。如果厂商或临床实验室不认真进行精密度实验，将错误的过小标准差估计的“检出灵敏度”称为自己产品或某个检测系统具有最佳检出限值，这将在临床诊断上造成的危害被这个精密度放大了！1、方法学比较中精密度性能的影响为CLSI专家的真诚协助什么在方法学比较评估检测系统的正确度时，EP-9文件强调对每份比对样品进行双份检测？应该了解两个比较方法均对每个样品仅单做次检测的比对，会受到方法不精密度很大的影响，使最后正确度性能的评估产生偏移。因此，进行方法学比较了解系统误差时，两个比较方法仅对每个样品只做一次的比
7、对结果，肯定严重受到检测不精密度的影响，导致比对误差过大。我只能向CLSI专家请教，他们很快就给了回答。经过几次的交流，CLSI EP-15的主席Dr. Neill Carey为我写了很好的回答。还怕我不理解，一定要我提出看法。我在EP-5的文件中看到了参考文献，去寻找无果而终，在美国和加拿大均没有。因此我很希望他能够提供使用卡方进行精密度评价的原始文件，他们回答我说没有参考文献！最后，还给了我非常详细讨论精密度问题的多媒体。我知道他的意愿是，让我知道一个小小的不精密度指标，有许许多多的学问。这些都给了我很大的启发。四、临床实验室精密度的问题2、不精密度对线性实验的影响 EP-6是定量检测线性
8、评价文件。实验对系列已知浓度或稀释关系的样品，进行检测。最早的EP-6P文件要求对每份样品进行4次重复检测。只有这样，才可了解是否在实验中每组样品检测结果产生了离群点，也可真实了解是否具有确实的线性，这是精密度性能对线性的影响。1、在所有分析性能中，精密度性能只要进行重复检测，计算均值和标准差即可。这个做法涉及多个问题。我应该是国内了解美国临床和实验室标准研究院（CLSI，原为NCCLS）最早的人员之一。早在1988年我在澳大利亚进修期间，看到导师有许多CLSI文件我幸喜若狂，在征得导师的许可后，我尽量复制了几个认为最要紧的标准文件，其中之一为EP-5：定量检测方法精密度的评价。回来后，我多遍
9、阅读了这个文件，并且对每一次修改的版本都至少看过，自以为我是熟悉了解EP-5的人。恰恰只着重阅读该文件的前半部分，忽略了后面验证部分，才导致不知道以卡方检验标准差大小已经有了30余年了！1）不同分析物浓度会影响不精密度的标准差大小。所以，应选择适当分析物浓度的样品进行重复性实验。在检测范围/（可报告范围）（Measuringrange）/（Reportable range）定义中：一组被测量值的系列，这些被测量值的检测仪器误差，预期在规定的限值内；注：a）本文件值的范围（与分析物被测量相应计量单位）在整个范围内符合方法的可接受指标；即，因非线性、不精密度、或其他来源的误差在确定的限值内。其实，
10、在分析线性的定义中早就提及了不精密度对整个检测结果的影响。2）注意基质差异。绝大多数的实验室直接使用控制品进行重复性实验。没有意识到控制品样品与天然患者样品检测的基质差异。随着临床对实验室的需求不断增加，可以开展的分析物或项目增多下，实验室需要随时注意真实样品与控制品在检测某些特殊分析物时的显著差异。此时，需要重视使用真实患者样品或其混合物（混合血清）进行分析性能评估和开展质量控制等。为了弥补我过去的疏忽，近期我重新认真阅读EP05-A2文件，阅读后，更感到许多早已经在20年讲到的问题，我却一直没有去理解！尽管，EP05-A3与EP15-A2的文件将在六月发布，但要能读到新的版本还有相当时间。
11、温故知新不能再等待。3、不精密度对基质效应评估的影响EP-14是评价基质效应的文件，为了确认各个不同类型样品是否具有基质偏移，也要求对每个样品至少进行3次重复检测。期望临床实验室较以往应该更加重视临床检验基质效应的认识。医学事业的发展促使临床对更多疾病的深入了解，也对临床实验室提出了更多要求。面临众多分析物、被测量、和各类疾病的患者的新情况，必须重视基质效应！必须重视不同批号试剂盒3）目前，实验室无论在评估某检测系统精密度性能或开展质量控制上，忽略了精密度估计的重要性。甚至，直接使用每天质量控制的重复数据计算不精密度数据，既是该检测系统的精密度性能，又是开展质量控制的基础资料。但是，我们是否注
12、意到，对样品连做20次重复检测，计算均值和标准差；若你再次进行这样的批内重www.ivdchina.org20 专家论坛复检测，发现计算的精密度不一样！多年前，为一篇杂志文章上精密度水平引起讨论。经询问，作者为了突出自己报道的检测方法水平，她在许多次的多组重复检测数据中，找出标准差最小的那个数据作为性能资料。难怪读者仅做几次的重复检测实验，计算的标准差总是比她大，使他人认为该报告是捏造数据！40对、80个。将40对结果间的不精密度差异合在一起，将得到较客观的“批内不精密度”的估计。用户，他们期望确认性能声明的验证，或简单地要求度量他们自己的精密度。自动检测程序的用户期望仅使用最简单的方案去确认
13、厂商对精密度声明的验证的，应按每批做双份，每天做两批。将每批结果求均值，它代表这批检测的平均水平。一天内两批结果间的差异，代表了每天检测“批间”的不精密度差异。将20天的“批间”差异合在一起统计，得到了20天内批间不精密度的估计。由于这一估计必然包含了批内不精密度的影响，通过方差估计的计算，可以得到批间不精密度的估计。照最近编辑的EP15-A2用户展示精密度和准确度性能。该导则对这些情况是完全通用的，因为他们包括考虑精密度估计可靠性的目标。在设计一个评价实验时，必须在事先就决定如何很好地确定设施的实际精密度。每次运行一个有把握精密度方案，得到设施精密度的一个估计。当这个相同的方案在相同实验室再
14、次在控制下的设施运行时，将得到一个不同的精密度估计，尽管实际精密度是相同的。这些精密度的估计可预期会环绕一个“真值”周围分布，观察得到的估计越多，聚集在“真实”精密度的周围也更紧密。一般来说，观察数越大对一个估计有更大的可信性；估计的可信性越大，在检出性能的“统计功效”上也更大。所以，我们一直呼吁大家要认真重视自己的实验工作，要实事求是！不说假话！呼吁大家，每天开展的质量控制使用的均值和标准差，应该将每月的控制数据累积计算，求出真实的均值和标准差，这样才如实反映你实验室的状态；也使你每天的工作轻松愉快，因为，它将很少出现让你要做“虚假”处理的状态。本文件也适用于对近期方法做了显著修改的实验室。当使用修改的某个IVD的设施或方法时，用户需要确认设施的基本性能特性没有改变。但与原有声明精密度性能进行比较可能不是有效的。典型修改的示例是使用的试剂、样品来源、校准或控制物质、或操作程序等，不同于在厂商使用说明的规定。每批做双份、每天做两批，则两批4个结果的均值（也可以是各批结果均值的均值），代表当天对该样品检测的平均水平。一共检测了20天，有20个每天的检测均值。将这些均值求一个总均值（也可以将80个结果去求均值）。所有每天均值对于总均值离散的程度，就是实验室“天间”的不精密度估计。2）在精密度
