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1、 自噬在免疫性皮肤病中的研究进展 王云颖 康晓静摘要自噬是一种细胞自我降解的过程，清除受损或多余的蛋白质和细胞器。当细胞代谢能量不足时，细胞依靠自噬作用实现细胞内成分的循环利用，从而维持自我稳态和生存。近年来研究表明，多种皮肤病的病理过程中均伴有细胞自噬功能的改变。因此，研究皮肤病的细胞自噬具有重要的临床意义，可能为临床上免疫性皮肤病，如：白癜风、红斑狼疮以及银屑病的发病机制和靶向治疗提供方向。关键词自噬;免疫性皮肤病;白癜风;红斑狼疮;银屑病R758.4+1 文献标志码A 1008-6455（2020）07-0180-03Abstract：Autophagy is a process of
2、cellular self-degradation that removes damaged or redundant proteins and organelles. When the metabolic energy of cells is insufficient， the cells rely on autophagy to achieve the recycling of the intracellular components to maintain maintaining homeostasis and survival.Recent studies have shown tha
3、t the pathological process of various skin diseases are accompanied by the changes in cellular autophagy.Therefore，the study of autophagy in skin diseases may provide the direction for the pathogenesis and targeted therapy of clinically immune skin diseases such as vitiligo， lupus erythematosus and
4、psoriasis.Key words：autophagy;immune skin disease;vitiligo;lupus erythematosus;psoriasis自噬是通过与溶酶体结合后降解受损细胞器及循環再利用胞质内营养物质的高度保守过程，与体内多种免疫学功能有关，包括抗原识别、抗原提呈、淋巴细胞发育及体液免疫等1-2。目前的研究表明，自噬与白癜风、红斑狼疮等疾病的病理生理过程以及对运动和衰老有着广泛的联系3。其稳定性在保护不同类型的细胞免受氧化应激方面起着重要的作用4。最新研究表明，自噬在一些免疫性皮肤疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在免疫性皮肤病中的作用研究进展综述如
5、下。1 自噬概述自噬（Autophagy）即“自食（Self-eating）”是非原核生物中一种进化上高度保守的自我消耗过程。自噬机制在真核生物中是保守的，根据细胞内的底物运送到溶酶体腔方式的不同，自噬分为三类：巨自噬、微自噬和伴侣介导的自体吞噬5-6。巨自噬是一种广泛存在于真核细胞中的溶酶体依赖性降解途径，是自噬的主要模式，将在下文中称为“自噬”2，7。自噬是一种细胞内的应激反应，它使细胞内的大分子和损伤细胞器在溶酶体内被降解成小分子供细胞重新使用。自噬在细胞的稳态、生长、发育和疾病发生中起着重要的作用，在几乎所有免疫反应方面都具有良好的生理功能8-10。同时，很多证据表明自噬是多种疾病潜在
6、的靶向治疗，这些疾病包括自身免疫性疾病、肿瘤、神经退行性疾病、感染等2。然而只有少数学者研究了自噬对皮肤病发病机制的影响。皮肤覆盖面积约2m2，是人体最大的器官，作为人体的第一道防线，可防御紫外线辐射、病原体及有毒化学物质等环境刺激。自噬被认为是抵抗环境紊乱的内源性防御机制之一，因此，自噬与皮肤稳态密切相关，并可能在皮肤病的发生和发展中起关键作用11。2 自噬与皮肤病2.1 白癜风：白癜风是一种常见的慢性获得性色素脱失性疾病，其特征为黑素细胞的丧失或功能障碍，患病率0.5%1%12。目前白癜风病因尚不明确，存在多种发病机制，主要有遗传、自身免疫、氧化应激、自身细胞毒和神经假说等。越来越多的研究
7、表明，自噬通过多种机制在白癜风的发生发展过程中发挥重要作用。在一项关于节段型白癜风、泛发型白癜风和健康人群的基因表达谱变化的研究中发现，泛发型白癜风患者存在包含PSEN1，MAP1LC3A，ATG16L1，TM9SF1，LPCAT1，LRRK2，RAB33B，CAP1，ARSB，TNFAIP3，SUPT5H，PAFAH1B2，DAPK1和PARK2的14个差异表达基因参与了自噬过程及其调节13。来自韩国的一项关于非节段性白癜风患者与健康对照者的队列研究表明，紫外线辐射抗性相关基因（UVRAG）多态性与非节段性白癜风易感性存在联系14。UVRAG通过激活PI3K信号通路促进自噬，其调节自噬启动步
8、骤并在DNA损伤反应中起作用15。UVRAG在各种癌症类型中突变率高，并且UVRAG的突变通过损害DNA损伤修复来增加对化学疗法的敏感性16。因此，干预自噬可能为白癜风患者提供潜在的治疗方法。与该结论一致，可通过诱导自噬治疗白癜风，如：维生素D类似物、西罗莫司和UVB治疗。关于白癜风的发病机制提出的多种假说中，黑素细胞中的自身免疫和氧化应激协同介导的毒性被广泛接受。在白癜风中，由于黑素合成过程中产生的促氧化状态和遗传抗氧化缺陷，黑素细胞特别容易受到氧化应激的损伤17。自噬在防止氧化应激造成的损伤中起到保护作用，自噬可以使表皮角质形成细胞中的氧化应激保持稳定状态，并维持黑素细胞的正常增殖和老化。
9、自噬的缺陷可能破坏黑素细胞的抗氧化防御系统导致其发生氧化损伤3。核因子E2相关因子2（Nrf2）是保护黑素细胞免受氧化损伤的关键转录因子。研究表明，氧化应激下Nrf2的激活受损可导致抗氧化酶表达减少，从而增加黑素细胞的死亡18。最近的研究表明，Nrf2-ARE途径通过诱导自噬来保护细胞免受各种促氧化剂刺激，有学者发现在氧化应激下白癜风黑素细胞的Nrf2-ARE途径存在功能缺陷18-19。He Y等20发现由于Nrf2-p62途径受损导致的自噬失调增加了白癜风黑素细胞对氧化应激的敏感性，从而促进了白癜风的发展，证实了Nrf2-p62途径的损伤是造成白癜风黑素细胞自噬缺陷的原因之一。这些都表明自噬
10、与氧化应激有着密不可分的关系。2.2 红斑狼疮：自噬与自身免疫性疾病密切相关，系统性红斑狼疮（SLE）是一种病因不明的累及多器官、多系统的自身免疫性疾病，其特征是免疫细胞功能失调并产生引起组织和器官损害的自身抗体21。目前，越来越多的遗传学、免疫学、细胞生物学及动物模型研究的证据阐明了自噬在SLE发生、发展和严重程度中的重要作用。SLE最常见的致病机制之一是T淋巴细胞相关免疫调节失衡。研究发现，自噬参与了T淋巴细胞相关的免疫调节。An等22采用流式细胞术对新近确诊的SLE患者及健康对照者外周血Th17和调节性T（Treg）细胞进行检测，发现与健康对照者相比，SLE患者的外周Th17和Treg细
11、胞均表现出自噬激活，导致Th17/Treg免疫失衡，促炎反应增强和Treg细胞功能降低。Gros等23发现，与正常对照组及非狼疮自身免疫性疾病患者相比，狼疮易感小鼠模型和人类狼疮患者的T淋巴细胞自噬增加。全基因组相关研究发现，一些自噬相关基因ATG5、ATG7、IRGM、DRAM1、CDKN1B、APOL1和MTMR3的单核苷酸多态性与SLE易感性相关。并且导致SLE发病的环境因素也与自噬有关24-25。在自噬中，紫外线辐射（UV）介导DNA损伤导致重要蛋白质的破坏，例如ULK1及其调节剂AMBRA126;紫外线B辐射可以抑制SLE患者PBMC中miR-125b的活性并促进自噬27。Lee等2
12、8发现，环境刺激（如：紫外线、病毒感染等）SLE患者可导致内质网应激介导的自噬，从而诱导细胞死亡及抗dsDNA抗体产生，且T淋巴细胞凋亡水平明显高于健康对照者。此外，自噬激活剂如胺碘酮、卡马西平、氯丙嗪、可乐定、锂、米诺环素、丙戊酸和维拉帕米与药物性狼疮发病相关;氯喹和维生素D对SLE患者均具有治疗作用，部分原因是抑制了自噬22，29-30。这都表明自噬在SLE的发病机制中发挥重要作用。2.3 银屑病：银屑病是一种由免疫介导的慢性炎症性疾病，影响着全球约2%的人口。它是一种多因素疾病，受遗传和环境因素的影响，病理特征为炎症和角质形成细胞增殖31。作为一种免疫介导的疾病，T淋巴细胞和相关的细胞因
13、子是银屑病发病机理的关键。越来越多的证据表明，炎症性CD4+T细胞及辅助T（Th）17细胞通过产生IL-17在自身免疫和变态反应的发展中起关键作用，并在银屑病中表达升高32。研究表明，IL-17A刺激的角质形成细胞激活PI3K/ AKT/mTOR信号传导通路，并通过同时抑制自噬小体形成和增强自噬通量来抑制自噬，通过激活PI3K/AKT/mTOR通路从而抑制自噬被认为是治疗IL-17a介导的银屑病的一种方法33。一项研究表明，银屑病患者中Th17与Treg细胞的比例明显高于正常对照组，这表明Th17和Treg之间的平衡在银屑病的发病中起着重要作用。另一项研究表明，腹膜内给予二甲双胍可以改善急性移
14、植物抗宿主病和致死性的临床严重性，这与Th1和Th17的减少以及Th2和Treg细胞的增加有关。此外，二甲双胍处理的Th17细胞通过增强的自噬作用转化为Treg细胞34。如上所述，当Th17减少而Treg细胞增加时，自噬被增强。银屑病患者中Th17与Treg细胞的比例升高;因此，自噬减少可能通过Th17和Treg细胞影响银屑病。自噬可通过先天性和获得性免疫系统干预慢性炎症反应。研究发现，ATG16L1基因的多态性（rs10210302， rs12994971， rs2241880， rs2241879， rs13005285）增加了寻常型银屑病的风险。ATG16L1基因编码ATG16L1蛋白，
15、ATG16L1蛋白是自噬所必需的大蛋白复合体的关键组成部分。ATG16L1缺乏影响信号通路上的自噬机制，这些信号通路调节细胞因子的产生，并导致有毒的受损蛋白质和细胞器的积累，从而导致细胞死亡、组织损伤和慢性炎症32。此外，ATG16L1基因产物通过自噬机制介导的过程在细菌处理和抗原呈递中起着重要作用，细菌感染后可使银屑病加重。Lee等35发现，角质形成细胞通过自噬负反馈调节支架蛋白p62表达，敲除p62基因后可减少炎症细胞因子的产生和细胞增殖。Mahil等36发现银屑病危险基因AP1S3突变导致自噬相关基因SQSTM1的表达增强，从而导致角质形成细胞中IL-36的上调并引起皮肤炎症。Olufo
16、lake等25发现银屑病患者皮肤中LC3、ULK1、WIP1等自噬標志物表达水平的缺失或降低表明自噬可能被阻断或受损，而在健康人中这些自噬标志物都表达正常，说明自噬在维持表皮屏障功能具有重要作用。因此，自噬的药理学上调可能是治疗银屑病的一种新策略。许多一线药物可通过诱导自噬的活化治疗银屑病，如：维生素D类似物、维甲酸类、西罗莫司和UVB治疗。3 小结目前，虽然自噬在医学各个领域都有了较深入的研究，但在皮肤疾病方面的研究尚较少。深入研究细胞自噬在皮肤疾病发生发展中的具体作用及调节机制，具有重要的理论价值和现实意义，可能为临床上免疫性皮肤病如白癜风、红斑狼疮以及银屑病的诊断和治疗提供新的靶点。参考文献1Yang Z，Goronzy JJ，Weyand CM.Autophagy in au
