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1、精选优质文档-倾情为你奉上第6章 细菌的感染与免疫细菌侵入宿主后，进行生长繁殖，释放毒性物质，引起不同程度的病理过程，称为感染（infection）。能使健康宿主致病的细菌称为致病菌或病原菌（pathogenic bacterium, pathogen）。不能造成宿主致病的细菌称为非致病菌或非病原菌（nonpathogenic bacterium, nonpathogen），它们可能是宿主正常菌群的不可缺少的组成部分。有些细菌在正常情况下并不致病，但在某些特殊条件下（如宿主免疫防御机制受到损害时）可以致病，称之为条件致病菌（conditioned pathogen）或机会致病菌（opportu
2、nistic pathogen）。致病菌入侵后，在建立感染的同时，能激发宿主免疫系统产生一系列免疫应答。其结局根据致病菌致病性和宿主免疫力强弱而定，可不形成感染；感染形成但逐渐消退，患者康复；感染扩散，患者死亡。第一节 人体正常菌群与条件致病菌一、正常菌群自然界中广泛存在着大量的不同种类的微生物。人类与自然环境接触密切，因而正常人的体表和与外界相通的腔道（如消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）中寄居着不同种类和数量的微生物，通称正常菌群（normal flora）或正常微生物群（normal microbial flora）。一个健康成年人大约由1013个体细胞组成，而全身定植的正常微生物总数高达1
3、014。在正常情况下，正常菌群对宿主不表现任何致病作用。1正常菌群的组成 正常菌群在宿主出生后，即在体内建立并持续存在，可分为两大类：（1）常居菌群(resident flora) 亦称原籍菌群（autochthonous flora），是由相对固定的细菌组成，有规律地定居于特定部位，成为宿主不可缺少的组成部分（表6-1）。表6-1 人体常见的正常菌群部 位重要菌类较重要菌类皮肤表皮葡萄球菌金黄色葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、甲型和丙型链球菌、铜绿假单胞菌、非致病性奈瑟菌、丙酸杆菌、不动杆菌、白假丝酵母口腔甲型链球菌、变异链球菌、类杆菌、梭杆菌、放线菌牙龈卟啉单胞菌、产黑色素普氏菌、葡萄球菌、丙型
4、链球菌、肺炎链球菌、奈瑟菌、乳杆菌、消化链球菌、类白喉棒状杆菌、螺旋体、白假丝酵母鼻咽喉甲型链球菌、金黄色葡萄球菌*表皮葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、丙型链球菌、肺炎链球菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、支原体胃乳杆菌、幽门螺杆菌*肠道双歧杆菌、大肠埃希菌、脆弱类杆菌乳杆菌、乳酸链球菌、消化链球菌、产气肠杆菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、梭杆菌、粪肠球菌、葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、艰难梭菌、白假丝酵母尿道大肠埃希菌*表皮葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分枝杆菌、支原体阴道乳杆菌、大肠埃希菌*、B群链球菌*消化链球菌、产黑色素普氏菌、阴道加德纳菌、甲型和丙型链球菌、
5、脆弱类杆菌、类白喉棒状杆菌、白假丝酵母、溶脲脲原体外耳道葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、非致病性分枝杆菌眼结膜表皮葡萄球菌、干燥棒状杆菌、丙型链球菌、奈瑟菌*：不属于正常菌群，但是医学上重要的定居菌。（2）过路菌群(transient flora) 亦称外籍菌群（a11ochthonous flora），是由非致病菌或条件致病菌所组成，来自周围环境或宿主其它生境，可在皮肤或粘膜上存留数小时、数天或数周。如果宿主免疫功能受损或常居菌群发生紊乱，过路菌群可在体内定植（colonize）、繁殖和引起疾病。研究正常微生物群的结构、功能，以及与其宿主相互关系的学科称为微生态学（microecol
6、ogy）。其研究范畴包括微生物与微生物、微生物与宿主，以及微生物和宿主与外界环境之间相互依存、相互制约的关系，侧重研究正常微生物群的生态平衡（eubiosis）、生态失调（dysbiosis）和生态调整（ecological adjustment）。2正常菌群的生理作用 正常菌群对构成微生态平衡（microeubiosis）和保持内环境稳定起到重要作用，主要有：（1）生物拮抗作用：正常菌群在宿主皮肤粘膜表面特定部位粘附、定植和繁殖，形成菌膜屏障，通过空间争夺、营养争夺和产生代谢产物（如乳酸、不饱和脂肪酸、细菌素、过氧化氢、抗生素等）等机制，抑制并排斥外籍菌的入侵和定植，维持人体微生态平衡。研究
7、发现，以鼠伤寒沙门菌攻击小鼠，需10万个活菌才能引起感染；若先给予口服链霉素，抑制正常菌群，则10个活菌就可引起感染。可见，如果正常菌群受到抑制，将大大增加宿主对外籍菌的易感性。（2）免疫作用：正常菌群能促进宿主免疫器官的发育，刺激宿主产生免疫应答，产生的免疫分子对具有交叉抗原组分的致病菌有一定程度的抑制或杀灭作用。正常菌群能激活巨噬细胞，增强其吞噬能力，并释放多种细胞因子，有助于抵御外籍菌的入侵。（3）营养作用：正常菌群参与宿主的物质代谢、营养转化和合成。例如，肠道内正常菌群，如双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌等能合成B族维生素、维生素K等，并参与糖类和蛋白质的代谢，帮助肠道的消化吸收。若宿主肠
8、道正常菌群发生严重紊乱，则可能出现维生素缺乏症。（4）排毒作用：双歧杆菌能使肠道过多的革兰阴性杆菌下降到正常水平，减少内毒素的释放量，并可产生酸性产物，保证肠道酸性环境，维持肠道的正常蠕动，利于各种毒素、致癌物等排泄。双歧杆菌可将食物中胆固醇转变为胆甾烷和粪烷，从粪便中排出。此外，正常菌群还具有抗肿瘤和抗衰老作用。二、条件致病菌在正常情况下，正常菌群之间、正常菌群与其宿主之间始终处于一个动态的生态平衡状态。正常菌群转化为条件致病菌的条件主要有：（1）宿主免疫功能下降：宿主有先天或后天免疫功能缺陷，患有慢性消耗性疾病（如肝硬化、结核病、糖尿病、肿瘤等），烧伤或烫伤，接受介入性诊治操作、外科手术、
9、放疗、化疗和器官移植，使用免疫抑制剂等，免疫力普遍下降，易发生内源性感染。（2）菌群失调（dysbacteriosis）：亦称比例失调，是指在宿主正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度变化而超出正常范围的状态，特别是原籍菌的数量和密度下降，外籍菌和环境菌的数量和密度升高。严重的菌群失调可使宿主产生一系列临床症状，称之为菌群失调症或菌群交替症(microbial selection and substitution)。严重的菌群失调可导致二重感染（superinfection），即在抗菌药物治疗原感染性疾病过程中，造成体内菌群失调而产生的一种新感染。正常情况下，正常菌群间相互依存、相互制约而维持动
10、态平衡。但是，当较长期或大量应用广谱抗生素后，宿主正常菌群中的敏感菌株大部分被抑制，而体内原处于劣势的或来自外界环境的少数耐药菌则趁机定植和大量繁殖，引起疾病。例如，不恰当的应用抗生素将使肠道微生态平衡受到破坏，寄居在肠道的艰难梭菌趁机大量生长繁殖，引起假膜性肠炎。引起二重感染主要以金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克氏菌等）和白假丝酵母菌为多见。在临床上主要表现为消化道感染、肺炎、尿路感染、败血症等。二重感染的致病菌常对多数抗菌药物耐药，加以人体抵抗力因原发感染和（或）原发病而显著降低，因此，二重感染常难以控制，呈急性状态，病情凶恶，病死率较高。若发生二重感染，除
11、立即停用正在使用的抗菌药物外，需对临床标本中优势菌类进行药敏试验，以选用敏感药物治疗。同时，亦可使用微生态制剂，协助调整菌群类型和数量，加快恢复微生态平衡。（3）定位转移（translocation）：是指正常菌群由原籍生境转移到外籍生境或本来无菌生存的位置上的现象。正常菌群在原籍生境通常是不致病的，如果转移到外籍生境则可能致病。例如，大肠埃希菌原籍生境为肠道，但当呼吸道的正常菌群受到抗生素抑制后，可经口腔转移到呼吸道，引起医院获得性肺炎。大肠埃希菌亦可侵犯泌尿道，引起尿路感染。又如，当拔牙或插鼻胃管时，寄居在口腔或鼻咽部的甲型链球菌可侵入血液，引起菌血症。如果宿主心瓣膜有病变或是人工瓣膜，甲
12、型链球菌可在瓣膜上定植和繁殖，引起亚急性细菌性心内膜炎。第二节 细菌的致病机制细菌引起宿主疾病的能力称为致病性（pathogenicity）。细菌的致病性具有宿主特异性，有的细菌仅对人类有致病性，有的只能引起某些动物疾病，有的两者均可。细菌的致病性还具有种的特异性，如伤寒沙门菌对人类引起伤寒，而结核分枝杆菌引起结核病。致病菌的致病性强弱程度称为毒力（virulence）。各种致病菌的毒力常不一致，并可随不同宿主而异，即使同种细菌也常因菌型、菌株的不一而有一定的毒力差异。致病菌的致病机制包括感染过程的启动和疾病体征与症状的产生机制。致病菌侵入宿主能否引起感染和疾病，主要取决于细菌的毒力强弱、侵入
13、机体的数量和侵入部位，以及宿主免疫力强弱。此外，自然因素和社会因素对感染的发生与发展有明显影响。一、细菌的毒力致病菌侵入人体引起疾病，通常需要：粘附并定植于某种细胞、组织；适应宿主特定环境进行增殖，并向其他部位侵袭或扩散；抵抗或逃避机体的免疫防御机制；释放毒素（toxin）或诱发超敏反应，引起机体组织器官损伤。通常将前三项统称为细菌的侵袭力（invasiveness），侵袭力和毒素构成细菌的毒力。毒力是细菌致病的关键因素，是由多基因决定的。毒力基因的表达间接受到宿主环境因素（如温度、pH值）的调控。毒力及毒力相关因子能有序地与特定宿主细胞相互作用，最终建立感染。（一）侵袭力致病菌突破宿主的防御
14、机制，侵入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力，称为侵袭力。侵袭力由菌体表面结构和侵袭性物质等决定。1粘附与定植 细菌一旦进入宿主体内，通常必须首先牢固地粘附于呼吸道、消化道或泌尿生殖道等粘膜上皮细胞，否则将被呼吸道的纤毛运动、肠蠕动、粘液分泌、尿液冲洗等活动所清除。之后，细菌在局部定植和繁殖，产生毒性物质，或者继续侵入细胞和组织，直至形成感染。可见，粘附是绝大多数细菌感染过程的第一步（图6-1）。细菌粘附至宿主细胞主要由粘附素（adhesin）介导。粘附素是细菌表面的蛋白质或多糖。革兰阴性菌的粘附素通常为菌毛，不同种或型的细菌可产生不同类型的菌毛；革兰阳性菌的粘附素是菌体表面的毛发样突出物（表
15、6-2）。粘附素受体一般是靶细胞表面的糖蛋白或糖脂（表6-2）。图6-1 细菌粘附与侵入宿主上皮细胞示意图细菌粘附素与宿主上皮细胞表面受体的相互作用具有高度特异性，这就决定了感染的组织特异性。因此，感染不同宿主或不同部位的细菌可能需要不同的粘附素。例如，致腹泻大肠埃希菌借助型菌毛与小肠粘膜上皮细胞的受体D-甘露糖结合；而尿路致病性大肠埃希菌没有D-甘露糖介导的粘附，但具有P菌毛，可粘附于泌尿道粘膜上皮细胞的P血型抗原；又如，脑膜炎奈瑟菌常侵犯血管内皮或脑膜，而与之生物学性状相近的淋病奈瑟菌则选择泌尿生殖道或眼结膜。很多致病菌可表达多种粘附素，参与识别不同的宿主细胞，例如，大肠埃希菌有多种粘附素
16、，能引起脑膜炎、腹泻和尿路感染等疾病。有的细菌通过生化反应使细菌粘附于人体组织，如口腔中变异链球菌能利用蔗糖合成不溶于水的葡聚糖，使变异链球菌和乳杆菌等彼此粘连，并粘附于牙齿表面形成“菌斑（plaque）”，乳杆菌则在菌斑中分解葡萄糖，产生大量乳酸、甲酸和乙酸，造成牙釉质中钙、磷离子的丢失，形成龋齿。凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和某些甲型链球菌通过表面糖蛋白和脂磷壁酸等介导，可牢固地粘附到人体内植入的人工器官（如人工关节、人工心脏瓣膜）、导管的内部和表面，大量繁殖后，分泌胞外多糖（exopolysaccharide）蛋白复合物，将自身包裹其中，形成生物膜，引起难治性感染。表6-2 部分细菌粘附素及其受体粘附素产生细菌
