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1、WORD现行法规对药品研发和生产的要求一、依据ICH Q10，建立制药质量体系1 包括研发在质量管理体系的建立、运行和维护2 规技术转移2.1 技术转移的流程2.2 技术转移各阶段的工作容二、依据ICH Q11开展原料药的开发和生产1 辨识原料药潜在关键质量属性确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择），以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（CQAs）与相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。关键的质量属性是
2、一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、围或分布才能确保所需的产品质量。原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。风险评估可能被用于进行质量属性的分级和优先级。2 确定一个合适的制造工艺；3 物料属性与工艺参数与原料药关键质量属性的关联制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）与工艺参数（CPP）。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性（CQAs）有潜在影响的物料属性和工艺参数（CPP）。
3、l 辨识工艺变化的潜在因素；l 辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性与工艺参数，可基于以前的知识与风险评估工具；l 设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以与工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系；l 对数据进行分析与评估，设定合适的围，包括需要建立设计空间。确定关键性的决策树4 设计空间设计空间是输入变量（例如物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合与相互作用。设计空间的操作不被认为是变更。超出设计空间运行则被看作是变更（启动药政部门的批准后变更程序）。设计空间由申请人提出，送药政部门评估与批准。可以基于以前知
4、识、基本原则，和/或对工艺的经验理解来开发设计空间。使用可用模型（例如定性的、定量的）来支持多种规模与设备的设计空间。设计空间体现了质量源于设计（QbD）的理念。4.1 最低限度和传统的研发过程4.2 QbD的研发过程4.3 两种方法的比较4.4 质量源于设计是针对：l 目标产品终端用户（病人，消费者等）的需求；l 满足客户需求的质量目标产品（制剂）概况（QTPP）；l 能够保证质量目标产品（制剂）概况的关键质量属性(CQAs)，包括API的(CQAs)；l 实现关键质量属性(CQAs)所需要的关键工艺参数(CPP) ，包括API的的关键工艺参数(CPP)；l 依据关键质量属性(CQAs)与关
5、键工艺参数(CPP)所设计出的控制战略，确保可持续地产出质量目标产品；l 质量源于设计概念的循环使用与不断与时俱进地完善。4.5 设计控制设计的核心容4.6 设计空间的容l 设计空间是通过质量风险评估与关键性相连接的；l 这种连接确定关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP)；l 设计空间阐述的是CQAs 和CPPs之间的多变量函数关系；l 设计空间应该包括和提供跨不同操作单元的；l 设计空间变量间函数关系的取得是通过重复应用风险评估，实验设计（DOE），模型推算与参考文献与前期知识；l 设计空间还包含关键工艺参数(CPP)“验证过的接受围”(RAR) 与与其相关的关键质量属性(CQAs)
6、的接受值。5 制策略控制策略是来源于对现有产品和工艺的理解一系列确保生产工艺实施和产品质量的控制计划。控制策略可以包括，但不限于以下容：l 物料属性的控制（包括原料，起始物料，中间体，试剂，原料药的基本包装材料等）；l 隐含在生产工艺设计中的控制（纯化步骤的顺序（生物技术和生物产品），或者试剂（化学品）的加料顺序）；l 中间控制（包含中控测试和工艺参数）；l 原料药的控制（如放行测试）。三、FDA和欧盟对工艺验证的新要求1 2011年FDA颁布工艺验证：一般原则与规2011年FDA重新更新了工艺验证指南，该指南将工艺验证的行为描述为三个阶段：阶段1：工艺设计。基于从开发和工艺放大过程中获得的知
7、识来定义商业化生产工艺；阶段2：工艺确认。在该阶段对工艺设计进行评估，以确定该工艺有能力持续商业化生产出合格的产品（传统的工艺验证）；阶段2.1：工艺确认中的持续确认。在工艺确认阶段的基础上对工艺参数和质量属性绝岭监测和取样，获得足够的数据来进行工艺显著变异性的评估；阶段3：持续工艺确认（CPV）。在日常生产中持续保证工艺在受控状态。1.1工艺设计阶段目的是确定适用于例行商业化生产的工艺，该阶段的生产不需要在cGMP条件下进行。但阶段2（工艺确认）和阶段3（持续工艺确认）生产的药品要用于商业销售，应该符合cGMP 法规；1.2 工艺设计阶段的2项任务：建立和捕获工艺知识与理解（工艺开发）和建立
8、工艺控制方法；l 考虑商业生产的各种影响因素、设备的功能性和限制性，以与生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以与不同计量系统变异来源所带来的变异的情况。只能在商业化生产过程中才能确认的项目，可在商业化的工艺确认阶段实施；l 按照ICHQ8、9、10、11等指南的要求，设计一个有效的工艺和一个有效的工艺控制方法。例如用实验设计(DOE)方法确定设计空间等；l 把所有的活动和研究记录在案；l 工艺控制发放关注变异性以确保产品质量。控制方法可以是对关键工艺参数（CPP）、物料属性分析与设备监控来构成；l 过程分析技术(PAT)可以与时的分析与控制回路来调整工艺条件，使输出保持不变。
9、1.3 工艺设计阶段的输出：l 商业化生产的GMP文件，包括产品质量标准、生产与检验各种SOP、批生产记录、批检验记录等；l 完整的工艺流程，包括物料属性，关键工艺控制点以与围（CPP），操作顺序、中间体的取样、检验和控制围，产品的贮存时间和条件，预计的收率围，生产周期和时间，其他证明工艺可控和可行的信息，如工序能力指数（CPk）等。2 欧盟GMP附录15 附录1 5 确认与验证（第1修订版)2.1 “4.6 工艺验证应确立所有产品质量属性和工艺参数都始终如一地符合工艺要求。在确保验证状态和可接受的生产质量时，这些质量属性和工艺参数被认为是重要的。应清楚地记录用以辨识工艺参数与质量属性是否为关
10、键性或非关键性的基础，同时考虑任何风险评估活动结果。”2.2 “4.9 对于所有产品来说，不管采用什么方法，来自开发研究的工艺知识应可在制造现场查阅，若经过论证，可作为验证活动的基础。”2.3 “4.10 对于工艺验证批次，应涉与生产、开发或其他现场转移人员。批次应仅由经过培训的人员按照药品生产质量管理规要求使用经过批准的文件来生产。在验证批次生产中最好涉与生产人员，以便当商业化生产开始时促进对产品的理解。”2.4 “4.12 作为设计空间论证的基础工艺知识（如果使用）特别重要，并应有用以确认控制状态的数字模型开发。”2.5 “4.20 验证方案应该包括，但不仅限于以下容：A. 对工艺的简短描述。B. 即将调查的关键质量属性(CQAs)汇总。C. 关键工艺参数(CPP)与相关限度汇总。D. 在验证工艺活动中即将调查或监测的其他（非关键）属性与参数，与调查或监测原因的汇总。E. 即将使用的设备、设施（包括测量、监测、记录设备）与其验证状态的清单。F. 分析方法与方法验证的清单（如适用）。G. 建议的工艺控制与验收标准，与选择每个工艺控制的原因。H. 即将实施的附加测试与接受标准。I. 取样计划与其原理。J. 结果记录与评估的方法。K. 批次放行与认证的过程（如果适用）。L. 职能与职责。M. 建议的时间表。”11 / 11
