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1、骨形态发生蛋白信号传导对骨科疾病影响和应用探究进展【摘要】综述了骨形态发生蛋白信号传导同多 种骨科疾病如骨质疏松、骨折、退化性关节炎、骨转移、骨 缺损等之间的关系，展望以骨形态发生蛋白信号传导为靶点 治疗骨科疾病的前景。【关键词】骨形态发生蛋白；信号传导；功能调节； 骨科疾病；药物研究；综述骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)是转化生长因子-B超大家族中的一员，根据结构 的相似性，可分为4个亚族。具有潜在的可诱导骨生成的作 用，超过30种同BMP相关的蛋白被确定，它们可由骨细胞 产生，在早期的胚胎发育、骨骼形成、维持成熟骨中的骨量 等方面起重要作用，它
2、们参与脊髓干细胞向造骨细胞的分 化，并且存在于骨骼外多样性的组织中，尤其可参与到血管、 神经的发育及疾病中。BMP的信号传导同多种骨科疾病的发 生、发展相关，目前也有了一些有关以BMP信号传导为靶点 治疗骨科疾病的各类新的治疗方向的研究。1 BMP信号传导同骨科疾病的发生联系1. 1骨质疏松同BMP信号传导的联系内源性的BMPs在 调整成熟骨骨密度方面发挥重要的作用。BMP-2的缺损可导 致严重的骨质疏松。BMP拮抗剂gremLin通过与BMP-2的直 接连接，可阻断BMP的作用通道，导致自发性骨折。相反， 当在鼠的骨骼中去除gremLin时，会导致骨密度的增加1。 在人体中BMPs同骨质疏松
3、的基因连接已经在不同的组群中 进行了研究，BMP-2位于染色体20的短臂上，这个基因的单 核酸多态性同发展的骨质疏松及骨质疏松性骨折相关。在2 个小型实验组群中，一个错译的多态性Ser37Ala位于BMP-2 基因的exon 2显示出同骨质疏松性骨折的相关性。这种多 形态与低骨密度的关联性，同样体现在另一单独组群中。另 一单核昔多形态Argl89Ser位于BMP-2基因的exon 3虽然 并未显示出同骨质疏松具有相关性，但单模本分析显示 BMP-2同低骨密度及骨折相关2。BMP信号促进骨的形成，但BMP-3对成骨质起负面调整 作用，其作为BMP家族成骨质的抑制剂，通过激活ActR2b 受体限制
4、骨祖细胞分化为成熟成骨细胞3,导致骨密度下 降。而且动物实验也证明，BMP可通过间接影响破骨细胞生 成下调骨矿物质密度。在BMPR-IA摧毁条件下的鼠，当 BMPR-IA的BMP信号以骨特异性及年龄依赖的方式被中断， 在成年鼠中骨密度大量增加，这可能由于减少了 RANKL-OPG 通道产生的破骨细胞生成，大大抑制了骨的吸收，尽管同时 伴随有小规模的骨形成减少。同时也证明，在出生后缺乏 BMPR-IA的成骨细胞中，通过向上调节Wnt/b-catenin信号, 可促使骨密度增加4 o成骨细胞中，泛素连接酶Smurf-1的过度表达会减少小 梁骨数量，并同时减少骨的形成率、造骨细胞的分化及其增 殖。缺
5、失Smurf-1的实验鼠，显示其呈年龄依赖的骨密度增 长，同时提高成骨细胞对BMP的信号响应，这论证了蛋白酶 体的下调参与BMP的信号激活并影响骨的形成5。肿瘤坏 死因子（TNF）是导致病理性骨质丢失的主要因素之一，它 通过刺激破骨细胞的骨吸收及抑制成骨细胞的形成而发挥 作用。TNF可以增加Smurf-1. Smurf-2在成骨细胞中的表达, 导致遍在蛋白化增加及Runx2蛋白的降低。这暗示了 TNF抑 制成骨细胞的分子作用机制之一为对Smurf介导的蛋白酶体 的降解进行转录后的调整。通过去除Smurf-1防止成骨细胞 中Smadl/5、Runx2蛋白的减少及在TNF转基因的鼠模型中 可部分地
6、阻滞骨量的减少，以上数据得到进一步的证实。这 样，在成熟的成骨细胞中，泛素连接酶介导的蛋白质降解， 对炎性疾病的骨量丢失起推动作用6。1.2骨折同BMP信号传导的联系通过确定鼠胫骨骨折 治愈过程中BMP-2, 3, 4, 5, 6, 7截然不同的、暂时性的 表达方式，提示了 BMP在骨折治疗过程中潜在的独特角色。 BMP-2是骨折中最早被诱导出来的，伴随着在后来的骨生成 顶峰期间出现第二次水平的上升。与之相对应的BMP-4, 7, 8在第14天至第21天的成骨质期间显示出明显的表达限制。BMP-3, 5, 6在受伤起始诱导产生，并且在整个治疗期间维 持上升水平表达7。骨折不愈合患者的BMP-4
7、表达水平远 高于治愈患者，而BMP-7的浓度相当低，这提示在骨折愈合 的发展过程中BMP及BMP抑制剂共同发挥着整体的角色作用 8。在骨不连软骨的成分中，BMP的表达浓度远低于骨折骨 痂，但是BMP抑制剂的表达水平相当。这提示了由于骨折中 软骨成分的BMPs信号途径的改变，导致BMP与BMP抑制剂 在局部释放中的不平衡，可能会影响临床骨折的治疗。1.3退化性骨关节炎同BMP信号传导的联系BMPs的水 平，尤其BMP-2的水平在退化性骨关节炎的软骨中浓度高于 正常骨。炎性细胞因子如IL-lb. TNF-a,或者机械损伤均 会增加BMP-2在软骨中的表达10 o BMP-7通过软骨细胞刺 激软骨特
8、异性细胞外基质蛋白，如II型胶原、VI型胶原等 的合成，缺乏内源性的BMP-7可能导致软骨退化，提示了 BMP-7在退化性骨关节炎患者中对关节软骨的保护及修复作 用，同时也显示，血浆及滑膜中的BMP-7水平同退化性骨关 节炎的严重程度相关。细胞外BMP-7抑制剂如noggin、 gremLin等也在退化性骨关节炎患者的软骨中被检测到 11。在实验性的退化性骨关节炎中，阻滞BMP的活性并没 有阻滞骨赘的发展，这提示了在骨赘的形成过程中BMP参与 的有限性12 o BMP对软骨细胞同时显示出合成代谢与分解 代谢的双重作用。BMPs的激活可同时刺激软骨细胞间质及MMP-13的产生。这一方面可通过促进
9、基质的合成而加快组织 的修复，另一方面通过增加MMP-13的表达刺激软骨的恶化 13 o BMP信号传导导致BMPs同BMPs抑制剂的比例改变， 比例的升高会增加BMPs的活性并刺激软骨细胞的分化，而 比例降低会损伤基质分子的合成。1.4骨转移同BMP信号传导的联系骨转移分为骨破坏转移和骨生成转移。在 人类骨转移部位肿瘤细胞群中及病理样本发现了 BMP及其受 体，它们对肿瘤的分化、转移、入侵起独特的作用。BMP-7 在体内抑制骨转移的发生14。每天给予裸鼠BMP-7可抑制 前列腺肿瘤细胞在骨中的生长，这暗示了 BMP-7可作为治疗 骨转移疾病的新型分子药物。而BMP-6在前列腺肿瘤细胞中 表达
10、同其诱导活性相关，这种作用可被强迫性的noggin表 达所制止15 o在鼠模型中，应用noggin阻滞BMPs可限制 成骨细胞的损伤，并能降低骨中混合细胞溶解酶损害的成骨 细胞化合物16 o相反，在溶骨性癌细胞有noggin的表达, 肿瘤细胞分泌的noggin可能会阻滞溶骨性损伤的修复17。 通过联合应用RANKL、BMP通道抑制剂，可以作为阻滞混合 细胞溶解酶前列腺癌骨转移进展有效的生物治疗方法18 o2作用于BMP信号通道的治疗应用前景2. 1 BMP及骨骼组织工程化 重组BMP作为高强度的骨诱 导生成化合物应用于整形外科、脊柱手术以加速骨愈合。在 生物工程中，重组BMP联合各种不溶性载体
11、如胶原质海绵等, 同移植物结合应用于临床。移植物的范围从纳米粒到复杂的 三维立体支架，通过组织诱导形成的生物膜或凝胶提供了不 同的短期或长期释放的转运方式19。重组BMP-2、重组 BMP-7已被批准应用于长骨开放性骨折、骨不连骨折、骼骨 顶端骨融合的脊柱手术等骨科整形手术中20。I期临床研 究表明，关节内注射重组BMP-7,并不存在异位骨发生21。 近期2个临床试验NCT01133613及NCT01111045,通过单一 关节内注射BMP-7,进一步提示，局部应用BMP-7为骨关节 炎等关节疾病提供了一种新的极具前景的治疗方法11。尽 管BMP显示出对患者可获益的作用，但也存在异位骨化、免
12、疫反应、骨吸收等并发症22。2.2间接促进BMPs的药物应用2. 2. 1促进BMPs的表达 除了直接给予BMP, BMP的间 接上调作用为另一个有前景的靶点。Oxytocin, 种在怀孕 及哺乳期间垂体释放的激素，被证实具有骨量调整的作用。 低血浆Oxytocin水平是绝经后妇女患严重骨质疏松风险相 关的独立性因素。报道称Oxytocin可以上调BMP-2的表达, 从而促进骨的合成。皮下注射Oxytocin可以翻转去势鼠的 骨丢失，这暗示了 Oxytocin可以作为潜在的治疗药物23。 蛇床子素(Osthole)是从伞形花科植物，欧前胡等中草药 中提取的香豆素类似物，可以刺激去势鼠的成骨细胞
13、的增殖 及分化，促进新骨生成防止骨丢失，它可以增加BMP-2的表 达24。2. 2.2作用于BMP受体在进展性骨性纤维化发育不良 的鼠模型中，应用选择性BMPsI型受体拮抗剂LDN-193189, 可以导致异位骨化的减少，同时可以在FOP的发病机理中上 调ALK-2酶的活性。这显示了 BMPsI型受体拮抗剂可能会用 于治疗FOP、heterotopic骨化综合症25。BMPs抑制剂如 Noggin . GremLin等可提供治疗的靶点，尤其在F0P、 heterotopic骨化方面。肌肉衍生干细胞产生的Noggin被实 验用于阻滞BMP-4诱导的heterotopic骨化26,可用于 hete
14、rotopic骨化综合症的治疗。2. 2. 3活化素抑制剂可溶性活化素受体融合了 IgG-Fc,可作为一种诱导受体，通过与活化素相连接，防止 活化素在破骨细胞起源中的作用而降低骨吸收，并通过与抑 制物BMP-3连接促进骨的形成。在ActRIIA的细胞外区域融 合了鼠科的IgG2a-Fc已经确立的骨量减少的正常或去势的 鼠中，可增加骨的形成、骨密度及骨强度。基于这些数据， 人类ActRIIA-IgGl-Fc (ACE-011)对骨骼的影响，在非人类 灵长类动物中得到了检验，观测到双重的合成代谢作用一网 状骨量、骨生成率、成骨细胞数量均得到增长，而破骨细胞 数量下降27 oActRIIA-IgGl
15、在I期临床中显示耐受性较好, 骨特异性碱性磷酸酯酶的血浆浓度呈现快速并可持续的剂 量依赖性的增长，C末端1型胶质端肽、TRACP-5水平也呈 剂量依赖增长。通过增加骨合成并降低骨吸收，活化素抑制 剂在人类的骨重塑过程中起到解偶联的作用。这可能为抗骨 质疏松的治疗提供一种新的药物28。2. 2.4蛋白酶抑制剂BMP信号分子通过泛素介导的蛋 白酶降解而得到调控，Smurf-1是泛素连接酶，通过促进 Smadl/5的酶降解调整造骨细胞的分化，显示出作为调整 BMPs作用机制的潜在的重要药物靶点29。蛋白酶抑制剂， 女口 lactacystin,epoxomicin,proteasome inhibi
16、tor-l(PSl) 通过抑制泛素蛋白酶通道，在体内促进BMP-2的表达、造骨 细胞的分化30 o蛋白酶抑制剂bortezomib,在多发性骨 髓瘤患者中起积极的骨合成代谢调整作用，同时可促进 BMP-2的表达。出于骨骼的特异性及安全性考虑，蛋白酶抑 制剂的研究目前主要集中于各类恶性疾病的控制管理。它在 联合局部应用BMP治疗骨损伤疾病方面具有广阔的前景 31 o3讨论通过研究BMP信号传导在骨科疾病中的作用原理，BMPs 及其衍生物作为局部或全身系统的治疗提供潜在的极具前 景的治疗靶点，预防及治疗骨科手术或由于年龄导致的骨形 成障碍性疾病。但是，由于BMPs的信号传导瀑布流中仅有 的少数的作用靶点被描述，除了骨之外，BMPs在其他组织也 具有多种作用。所以目前重要的是开发特异性作用于骨组织的靶点药物，以减少药品的不良反应。目前BMPs基本应用 于局部治疗，因为
