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1、阿尔茨海默症治疗药物临床应用探究【摘要】目前临床AD治疗药物主要基于疾病相关的神经 递质紊乱，具有一定的症状改善效果。主要对临床应用的各 类药物的适应证、效力、长期治疗效果、不良反应、联合用 药等进行比较分析，并探讨合理的临床用药策略。【关键词】阿尔茨海默氏症;治疗药物；临床应用;不良 反应；长期治疗效果阿尔茨海默症(AD)是一类最常见的老年痴呆，最初是轻 度认知障碍，后逐渐发展为严重缺陷，直至严重痴呆。不同阶 段的临床症状各有不同，包括认知和记忆问题、社会行为障 碍、个性和性格改变等。目前AD发病机制尚未完全清楚， 可能与脑内多种神经递质，如乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等 水平紊乱有关，目前临床
2、广泛应用的美金刚、多奈哌齐等药 物临床疗效方面仍存在争议。1阿尔茨海默症临床治疗药物及适应证乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是目前主要的AD治疗药物, 已有四类AChEI通过了 FDA批准。他克林是全球范围内获准 治疗AD的第一个药物，但因较大的副反应和肝毒性，临床已 极少应用；多奈哌齐(安理申,1997年)被批准用于治疗轻度、 中度、严重痴呆，最新研究发现低、高剂量药物治疗后具有 类似的认知功能改善效果；利凡斯的明(艾斯能,2000年)具 有乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱脂酶(BuChE)双重抑制效 果，不通过肝脏代谢，用于治疗轻度、中度痴呆及相关帕金森 氏症，有研究指出高剂量药物治疗效
3、果更好2；加兰他敏 (Reminyl,2001年)除乙酰胆碱酯酶抑制活性外，还具有丁酰 胆碱脂酶调节活性，治疗轻至中度痴呆患者，临床有效率为 50%60%3,4。2002年第一类N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(NMDA拮 抗剂)美金刚获批用于AD治疗，通过减缓兴奋性神经递质谷 氨酸的传递，降低对神经细胞的过度持续兴奋毒、发挥神经 细胞保护作用5,相关研究表明美金刚治疗中至重度AD较 轻度AD更有效，不仅对综合评估、功能能力和行为症状改善 有益，而且能够适度改善认知功能，耐受性更好2 o2阿尔茨海默症药物临床评价2.1几类AD药物效力对比性分析目前尚无双盲的平行 试验对比几类AD治疗药物的效力
4、和效果，仅有几例开放性的 平行实验报道3。一项为期52周的临床研究中，多奈哌齐 和加兰他敏在稳定病情、改善行为和功能状态方面无显著差 异，而在12周的评估中，多奈哌齐却表现出更好的认知功能 改善效果和临床满意度。关于多奈哌齐和利凡斯的明的临床 研究仅有12周，两类药物都具有类似的症状改善效果，但多 奈哌齐具有更好的临床医生和护理人员满意度3。最近在 意大利进行了一项多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明三类药 物临床效果的前瞻性比较，对938例轻至中度AD患者进行追 踪观察，在治疗36周后，发现各类药物对认知功能和各种参 数的改善效果无显着差异6。另有学者在蛋白水平上进行各类药物的比较，为期13周 的
5、临床研究发现,利凡斯的明组AChE活性显著下降42. 6%、 AChE蛋白水平下降9. 3%,BuChE活性显著下降45. 6%、BuChE 蛋白水平下降21. 8%；加兰他敏组AChE活性下降2. 1%.BuChE 活性下降0. 5%,但是AChE和BuChE蛋白水平分别增加51. 2% 和10. 5%；多奈哌齐组AChE和BuChE活性分别增加11. 8%、 2. 8%, AChE和BuChE蛋白水平分别增加215. 2%和0. 4%。这反 应了各类药物药理学方面的差异，表明利凡斯的明可持续抑 制AChE、BuChE活性，而多奈哌齐、加兰他敏不能抑制BuChE 活性，并伴随脑脊液中AChE
6、蛋白水平的增加7。2.2长期治疗效果评估 之前大量研究已证实：多奈哌 齐、加兰他敏、利凡斯的明治疗6个月，甚至12个月，均可 一定程度改善患者认知功能、功能状态和行为功能8。最 新一项为期2年的临床研究，评估了多奈哌齐对轻至中度AD 患者的疗效，49%参与者（标准化细微精神状态检查指数 SMMSE为1018）随机的接受多奈哌齐治疗，两年后对比于安 慰剂组，多奈哌齐组在延缓疾病进程方面无显著差异，但多 奈哌齐可显著改善认知功能和功能状态,SMMSE指数平均增 加0. 8%o Raskind8报道：平均SMMSE指数为19. 7的患者， 包括部分中-重度症状患者，经加兰他敏持续治疗36个月后, 认
7、知功能下降速度显著减慢，表明加兰他敏的认知改善至少 持续36个月。Rountree等9对651名AD患者追踪调查20年后，并评 估相关疾病进展，发现持续的药物治疗（AChEI或美金刚）对 延缓疾病进展具有积极影响，该影响强度在临床上具有重要 意义，甚至中晚期患者也发现类似的积极治疗效果。2.3药物不良反应分析几类胆碱酯酶抑制剂可引起心 动过缓和晕厥症状，并可能导致永久性心脏起搏器植入，为 了评估AChEI和晕厥相关症状之间的关联，研究人员进行了 为期两年的调查研究，研究对象包括19803例接受胆碱酯酶 抑制剂治疗的社区居住型AD患者和61499例未使用该类药 物的对照老年人，与对照组相比，接受
8、胆碱酯酶抑制剂治疗 的患者因晕厥就医的比率大大增加，晕厥相关疾病的发生频 率也大大增加，包括到医院探访的心动过缓、永久性起搏器 植入和髓部骨折10。相关平行对照研究，并未发现多奈哌 齐、加兰他敏、利凡斯的明在不良反应方面的差异。间接的 安慰剂对照试验表明他克林比多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯 的明、美金刚。具有更高的肝毒性风险3。WHO国际药物监测合作中心在评估1784名美金刚治疗组 和1595组安慰剂组后，发现不良反应的总体概率方面美金刚 与安慰剂无显著差异，美金刚组最常发生的不良事件为头晕 (6. 3%对 5. 6%)、头痛(5. 2%对 3. 9%)、便秘(4. 6%对 2. 6%)、 嗜睡
9、(3. 4%对2. 2%)和高血压(4.1%对2. 8%) 11。有研究进 一步提示对比于AChEI,美金刚药物的安全性和耐受性更好 12 o3联合用药分析在一项为期30个月研究中，对比于只服用AChEI或未接 受治疗的患者，接受AChEI、美金刚联合治疗的AD患者认知 功能和功能状态下降速度减慢9；另外一项为期7个月的研 究表明也证实美金刚联合使用多奈哌齐后，用药效果好于安 慰剂加多奈哌齐组。为治疗AD患者并发症和不良反应，可能会同时服用其他 类药物。联合用药时，美金刚可以增强抗帕金森药物左旋多 巴、多巴胺抑制剂的治疗效果，但巴比妥类、神经镇静药的 治疗效果却下降;美金刚与其他作用于NMDA
10、受体的药物(如 金刚烷胺、氯胺酮)联合使用时会增加药物性精神病的发病 几率。此外，研究指出多奈哌齐、利凡斯的明不与其他抗胆 碱能药物西米替丁、氟西汀相互干扰；但加兰他敏国外药品 说明书却提示其可能与地高辛、B-受体阻断剂相互作用。 因此目前需要深入的临床研究来评估几类AD治疗药物与其 他药物的联合使用的治疗效果和不良反应12 o4讨论目前关于临床合理的AD药物使用策略仍不清楚，不同地 区、医生有不同的见解，比如在患者病情发展到严重阶段，是 同时使用胆碱类药物和美金刚，还是只使用美金刚。目前一 项涉及15个中心的双盲、随机的安慰剂对照实验项目 (DOMINO-AD)正在进行之中，该项目计划为期三
11、年，旨在提供 准确的数据以供最佳治疗策略的制定，保证在疾病转换的关 键点(如中度转化为重度)为患者提供恰当的药物治疗8。 此外为实现最佳的治疗依从性，在选择治疗药物时应考虑药 物的安全性和耐受性，从而达到最佳的治疗效果。参考文献1 Jaworski,T,1. Dewachter,CM. Seymour,et al. Alzheimer ? s disease：Old problem,new views from transgenic and viral models Biochim Biophys Acta.2 Krista L. Lanct t,Ryan D. Rajaram and Nat
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