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1、2015年肺癌治疗进展大盘点内容 EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17内容 EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010 EGFR突变晚期NSCLC，一线EGFR-TKI相比化疗可显著改善患者ORR和P
2、FS。 以往研究显示，与EGFR-TKI单药相比，TKI联合化疗对于EGFR状态未知人群或临床特征选择人群，未能带来进一步的临床获益。TKI联合化疗治疗模式的探索TKI联合化疗治疗模式的探索 2013年FASTACT-2研究的亚组分析显示，一线厄洛替尼联合化疗可明显改善EGFR突变患者的PFS和OS。无进展生存 (PFS)总生存 (OS) GC+厄洛替尼组：中位PFS 16.8月 GC+安慰剂组：中位PFS 6.9月, P0.0001 GC+厄洛替尼组：中位OS 31.4月 GC+安慰剂组：中位OS 20.6月,P=0.0092Wu YL , et al. Lancet Oncology 20
3、13.在选定的晚期NSCLC患者中插入和维持使用吉非替尼联合化疗与单独化疗比较的一项多中心、随机期临床研究(ISCAN,CTONG-1102)Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06在晚期NSCLC的一线治疗中，EGFR突变阳性的患者接受EGFR-TKI治疗疗效优于含铂两药化疗1-4 。但是在临床实践中，由于无法获得足够的组织样本进行监测，许多患者的EGFR基因状态仍不明。EGFR突变的选定人群（女性、不吸烟、肺腺癌）接受吉非替尼作为一线治疗，可能会得到更多的生存获益5-7 。在FAST-ACT研究中, 插入和维持使用厄洛替尼能提高非选择的亚裔晚期患者的疗效8 。但是
4、，试验入组的患者近乎同时接受EGFR-TKI和化疗，所以我们很难判定患者是从EGFR-TKI治疗中获益,还是从化疗中获益了。对于EGFR突变状态不明的患者,如果两个周期的化疗后, 疾病获得部分或完全缓解(PR或CR) ，一线化疗可能就可以了。如果，两个周期的化疗疗效疾病稳定(SD), 这些患者可能会从吉非替尼插入或维持治疗中获益。如果，两个周期的化疗后疾病进展 (PD) ，患者将不适合加入本研究。7研究背景1.Tony S.K. Mok, et al. N Engl J Med 2009;361:947957. 2. Mitsudomi T, et al; Lancet Oncol 2010;
5、11:121128. 3. Rosell R, et al; Lancet Oncol 2012;13:239246. 4. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014;15:213222. 5.Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:744-752 6. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013;14:777-786 7. Yuankai Shi, et alJ Thorac Oncol. 2014; 9: 154162 8. Tony S.K. Mok, et al. J Clin Oncol 2009
6、,27:5080-5087Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 治疗维持筛选*: 吉西他滨(1,250 mg/m2 第1 和 8 天) + 卡铂 (AUC=5, 第1天)2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu 主要研究终点: PFS 次要研究终点: OS, ORR, 安全性 IIIB/IV 期 NSCLC 腺癌 EGFR 基因状态不明 (无法获得足够组织) 不吸烟 两周期化疗(GC*)后，疾病稳定（SD） ECOG 评分 0-1 N =219A 组 (N=109)GC IV Q4W 4 周期+
7、吉非替尼 250mg/d, d15-25B 组 (N=110)GC IV Q4W 4 周期吉非替尼 250mg/d 观察PDPD开放, 随机, III 期临床试验，中国14家临床中心参加入组 : 首例患者- 28th Jun,2011, 最后一例患者-30th Sept,2014 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06R研究设计(优势人群)进展换方案 RR继续用A 组 (N=109)B 组 (N=110)*P 值年龄 0.7266平均值标准差56.318.7656.749.69性别 n(%)男性21(19.27)27(24.55)0.345女性88(80.73)83
8、(75.45)病理 腺癌105(96.33%)107(99.07%)0.3692 腺鳞癌4(3.67%)1(0.93%)PS 035(32.11%)31(28.70%)0.5855 174(67.89%)77(71.30%)期别 IIIB6(5.5%)10(9.35%)0.2811 IV103(94.5%)97(90.65%)脑转移 有 16(14.68%)24(21.82%)0.1716 无 93(85.32%)86(78.18%)A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂 *: 数据库未锁定Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06基线特征10主
9、要研究终点: 无疾病进展生存期（PFS）2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu组别患者例数事件数中位 PFS(月)HR(95CI)P 值A组10984100.475(0.349,0.646)60岁72(56.3)56(43.8)71(55.5)57(44.5)143(55.9)113(44.1)0.900100（67.6）48（32.4）43（39.8）65（60.2）143（55.9）113（44.1）0.001PS评分01分2分124(96.9)4(3.1)126(98.4)2(1.6)250(97.7)6(2.3)0
10、.448143（96.6）5（ 3.4）107（99.1）1（ 0.9）250（97.7）6（ 2.3）.406吸烟状态否是93(72.7)35(27.3)105(82.0)23(18.0)198(77.3)58(22.7)0.073116（78.4）32（21.6）82（75.9）26（24.1）198（77.3）58（22.7）.643既往肺部手术史否是97(75.8)31(24.2)92(71.9)36(28.1)189(73.8)67(26.2)0.477112（75.7）36（24.3）77（71.3）31（28.7）189（73.8）67（26.2）.431既往化疗史无单药化疗含铂
11、双药83(64.8)1(0.8)44(34.4)83(64.8)4(3.1)41(32.0)166(64.8)5(2.0)85(33.2)0.48389（60.1）4 （2.7）55（37.2）77（71.3）1 （0.9）30（27.8）166（64.8）5 （2.0）85（33.2）.159既往放疗史否是118(92.2)10(7.8)115(89.8)13(10.2)233(91.0)23(9.0)0.512135（91.2）13（8.8）98（90.7）10（9.3）233（91.0）23（9.0）.895脑转移否 是106(82.8)22(17.2)103(80.5)25(19.5)
12、209(81.6)47(18.4)0.628124（83.8）24（16.2）85（78.7）23（21.3）209（81.6）47（18.4）300临床分期IIIBIV3(2.3)125(97.7)4(3.1)124(96.9)7(2.7)249(97.3)1.0005 （3.4）143（96.6）2 （1.9）106（98.1）7 （2.7）249（97.3）.702病理类型腺癌非腺癌123(96.1)3(3.9)123(96.1)5(3.9)246(96.1)10(3.9)1.000141（95.3）7 （4.7）105（97.2）3 （2.8）246（96.1）10 （3.9）.639
13、Exon19Exon2174 (57.8)54 (42.2)74 (57.8)54 (42.2)148 (57.8)108 (42.2)1.000TKI 治疗线1线2 线84(68.6)44(34.4)81(63.3)47(36.7)165(64.5)91(35.5)0.69587（58.8）61（41.2）78（72.2）30（27.8）165（64.5）91（35.5）.027厄洛替尼吉非替尼74（50.0）74（50.0）54（50.0）54（50.0）128（50.0）128（50.0）1.000合计128(50.0)128(50.0)256(100.0)148（57.7）108（42
14、.3）256（100.0）基线特征Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13ABCD分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼无疾病进展生存（%）时间（月）分组 人数 事件数 中位(月) 分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼总生存（%）时间（月）时间（月）总生存（%）分组 人数 事件数 中位(月) 时间（月）无疾病进展生存（%） 厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OSE19 与E21相比未显示 更长PFS.E19 与E21相比显示更长OS.Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13PFSOS吉厄ITT人群中两组
15、之间RR没有显著性差异 (56.3% 76/128 v 52.3% 67/128, P= 0.530).ABYang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13亚组亚组 分析二线治疗厄洛替尼较吉非替尼的无进展生存有延长趋势，但并非预设亚组吉非替尼厄洛替尼不良事件13 (10.2)毒性厄洛替尼组观察到3级以上的皮疹和胆红素升高PFS一线二线及以上 EGFR exon 19 突变EGFR exon 21 突变亚组OS一线二线及以上 EGFR exon 19 突变EGFR exon 21 突变厄洛替尼吉非替尼(n=128)No.(%)13 (10.2)0 (0.0)(n=128)
16、No.(%)7 (5.4)7 (5.4)6 (4.7)0 (0.0)0 (0.0)表2.两组发生率10%治疗相关不良事件所有级别3 (2.3)16 (12.5)0 (0.0)3 (2.3)80 (62.5)38 (29.7)16 (12.5)24 (18.8)皮疹咳嗽腹泻手足综合症指甲改变厌食ALT升高胆红素升高皮肤干燥11 (8.6)15 (11.7)13 (10.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)3级3级0 (0.0)0 (0.0)所有级别30 (23.4)89 (69.5)22 (17.2)8 (6.3)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)吉非替尼(n=128)No.(%)0 (0.0)24 (18.8)13 (10.2)13 (10.2)6 (4.7)0 (0.0)Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13研究结论 本研究主要终点并未达到，未能证实厄洛替尼临床疗效优于吉非替尼。- 厄洛替尼和吉非替尼在总人群中的PFS, ORR, OS结果与既往研究一致，两组之间
