[H】GPH6—1指导原则编号:化学药物稳定性研究技术指导原则二OO四年十一月目录%1. 概述 1二、 稳定性研究设计的要点 1（-）样品的批次和规模 1（-）包装及放置条件 2（三） 考察时间点 2（四） 考察项目 2（五） 分析方法 3三、 稳定性研究的试验方法 3（一） 影响因素试验 31・1高温试验 41・2高湿试验 41・3光照试验 4（二） 加速试验 5（三） 长期试验 6（四） 药品上市后的稳定性研究 6四、 稳定性研究的结果 6（一） 贮存条件的确定 7（二） 包装材料/容器的确定 7（三） 有效期的确定 7五、 名词解释 8六、 参考文献 8七、 著者 9A.附录 9（一）国际气候带 9（二） 低温和冻融试验 10（三） 稳定性研究报告的一般内容 10化学药物稳定性研究技术指导原则起草说明 12一、 概述药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和 微生物学性质的能力稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在 温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、 包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用 药安全有效稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量 研究和质量标准的建立紧密相关。
稳定性研究具有阶段性特点，贯穿 药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床 研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具 体分析的原则二、 稳定性研究设计的要点稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化 性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行)样品的批次和规模一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试 验采用三批样品进行稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产 条件下的产品质量原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规 模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致稳定性研究中，原料药的批量应达到中试规模的要求口服固 体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右大体积包装的制剂 (如静脉输液等)的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定二）包装及放置条件稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇 到的环境因素原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。
原料药可采 用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测三） 考察时间点由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此 研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求 而设置如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间 取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点对某些环境因素 敏感的药品，应适当增加考察时间点四） 考察项目稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可 能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地 反映药品的稳定性根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵 敏反映药品稳定性的指标一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几 个方面具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规 定稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试 验一般来说，原料药的“显著变化”应包括：1、 性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、 水分等超出标准规定2、 含量测定超出标准规定3、 有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。
4、 结晶水发生变化一般来说，药物制剂的“显著变化”包括：1、 含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不 能达到生物学或者免疫学的效价指标2、 任何一个降解产物超出标准规定3、 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分 离、再混悬能力、结块、硬度、每撤给药剂量等）超出标准规定4、 pH值超出标准规定；5、 制剂溶出度或释放度超出标准规定五）分析方法评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的 要求，具有一定的专属性、准确度、精密度等1. 稳定性研究的试验方法根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加 速试验、长期试验等一）影响因素试验影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和 容器的选择、贮存条件的确定等提供依据同时为加速试验和长期试 验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供 依据影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验一般将原料药 供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成＜ 5mm厚的薄层, 疏松原料药摊成＜ 1 Omm厚的薄层进行试验对于口服固体制剂产品,一般采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进 行。
如试验结果不明确，应加试两个批号的样品1・1高温试验供试品置密封洁净容器中，在6(TC条件下放置10天，于第5天 和第10天取样，检测有关指标如供试品发生显著变化，则在40C 下同法进行试验如60C无显著变化，则不必进行4(TC试验1・2高湿试验供试品置恒湿密闭容器中，于251、RH90% 5%条件下放置 10天，在第5天和第10天取样检测检测项目应包括吸湿增重项 若吸湿增重5%以上，则应在25€、RH755%下同法进行试验；若吸 湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验 液体制剂可不进行此项试验恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液(15. 5-60C,RH75% 1% )或 KNOs饱和溶液(25C, RH92. 5% )1・3光照试验供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测以上为影响因素稳定性研究的一般要求根据药品的性质必要 时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品 稳定性的影响对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌 粉末、溶液片剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。
二）加速试验加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中 药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存 过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初 步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试 验放置温度至少高15€的条件下进行一般可选择40C 2C. RH75% 5%条件下进行6个月试验在试验期间第0、1、2、3、6 个月末取样检测考察指标如在6个月内供试品经检测不符合质量标 准要求或发生显著变化，则应在中间条件30C 2C. RH65% 5% 同法进行6个月试验在对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、 混悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度对采用 半通透性的容器包装的药物制剂，如塑料软袋装注射液、塑料瓶装滴 眼液、滴鼻液等，加速试验应在4（rC2C、RH20% 5%的条件下 进行乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾 剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30C2C. RH65% 5% 的条件进行试验对温度敏感药物（需在冰箱中4-8C冷藏保存）的加速试验可在 25C 2C. RII60% 5%条件下同法进行。
需要冷冻保存的药品可不 进行加速试验三） 长期试验长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药 品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特 征，是确定有效期和贮存条件的最终依据取三批样品在25C 2C. RH60% 10%条件进行试验，取样时 间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后 每年末一次对温度敏感药物的长期试验可在6C2C条件下进行试验；对 采用半通透性的容器包装的药物制剂，长期试验应在25C 2C. RH40% 10%的条件下进行，取样时间同上四） 药品上市后的稳定性研究药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不是实际生产产品 的稳定性，具有一定的局限性采用实际条件下生产的产品进行的稳 定性考察的结果，是确认上市药品稳定性的最终依据在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行 长期试验根据继续进行的稳定性研究的结果，对旬装、贮存条件和 有效期进行进一步的确认药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、 处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研 究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料 进行对比，以评价变更的合理性。
四、稳定性研究的结果通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性 信息进行系统的分析，确定药品的贮存条件、包装材料/容器和有效 期贮存条件的确定应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结果，同时结合 药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析选定的贮存条件应 按照规范术语描述二） 包装材料/容器的确定一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结 合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装 材料和容器的合理性三） 有效期的确定药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的 统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得 出合理的有效期如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有 效期，如差别较大则取其最短的为有效期若数据表明测定结果变化 很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析1. 名词解释有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下 放置，药品的质量仍符合注册质量标准批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量 的原料药或制剂，其药品质量具有均一性上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。
六、参考文献1、 ICH,Q1A (R2) Stabi1i ty Testing for New Drug Substance and Products,Feb. 20032、 FDA,Guidance for Industry:Stability Testing of Drug Substance and Drug Produts,CDER/CBER, draf t guidance,June 1998.3、 ICH, Q5C Quali ty of Biotechnological Products: Stabi 1 i ty Testing of Biotechnological/Biological Products,July 1996・4、 ICH,QIC Stabi1ity Testing for New Dosage Forms,Nov・ 1996.。