笫二节 医学研究方法的发展一、医学研究方法的发展简史纵观世界医学发展的历史,医学研究方法的发展可以划分为以下三个 阶段)古代经验医学一整体方法论(公元前400年至16世纪)这一时期是医学方法论的奠基阶段这一时期的医学根据朴素唯物主 义的自然观，从整体上把握人体及其与环境的联系，采用整体观察的 方法考察人体及其疾病这种科学认识的整体方法论，强调对人体生 命和疾病进行客观实际的整体观察，把观察到的客观现象综合概括为 理性认识古代经验医学通过对人体的生命现象和疾病现象的大量观 察和综合概括，建立起第一个科学的人体观和疾病观，从而战胜 了当时占统治地位的“鬼神致病”邪说,使医学从巫术中解放出来， 上升为初步的科学这一发展阶段的代表成果有古希腊医学家希波克 拉底的”四体液说”和古罗马医学家盖伦的”肝为生命中枢”模型作为医学方法论的奠基阶段，古代经验医学不可避免有其局限性，这 也是历史的局限性由于社会生产力和自然科学技术的发展水平低下, 当时的医学研究不可能对人体生命活动和病理过程有科学精准的解 释和阐述，只能仅限于对现象进行描述,并进行猜测性思辨及经验总 结另外，虽然对人体结构和功能有了大体认识,但缺乏确切的概念和 范畴，大部分仅仅是定性认识，尚未达到定星的水平。
二）近代实验医学-分析方法论（16至19世纪）这是医学方法论的诞生阶段16世纪后，随着社会发展和机器生产的 需要，力学和物理学有了长足进步16、17世纪哲学家培根倡导采用 实验分析方法，此方法后来在自然科学中得到广泛采用这种科学认 识的方法论强调归纳推理，即用实验的方法观察和分析个别现象，从中 归纳出一般性认识医学研究在这种分析性方法论的指导下,运用解 剖分析方法和实验分析方法，对人体内部构造和生理功能进行深入探 索,加深了对人体和疾病的认识，出现了许多具有划时代意义的科学成 果如16世纪维萨里的人体解剖学、17世纪哈维的血液循环学说、 18世纪莫尔干尼的器官病理学说及19世纪巴斯德和科赫的细菌学等, 特别是魏尔啸的细胞病理学说，是这…吋期医学成果的杰出代表尽管近代实验医学的发展提高了人类的认识水平，使人类在器官、组 织和细胞各个层次上都能开展对人体和疾病的深入研究然而，由于 过分依赖实验观察和分析技术，造成了当时普遍的形而上学的思维方 式，其极端的表现就是疾病与防治的机械唯物论的局部、孤立和静止 的观点然而人体是个多层次、系统、复杂的物质系统因此是无法 仅用简单的物理化学规律来进行解释的。
三）现代医学一系统方法论（19世纪之后）这是医学方法论的飞速发展阶段19世纪后，自然科学迅猛发展，使自 然现象过程的辩证性质逐渐被揭示出来至19世纪40年代,克思和 恩格斯创立了唯物辩证法,为医学研究发展提供了更正确的思维方法 和科学方法论，使医学研究进入了一个全新的历史发展时期系统时 代的医学研究不再是仅用分析法孤立、静止地研究医学，而是促使医 学在整体与局部相结合的动态研究中得到迅速发展，并提出了”生物 一心理一社会”医学模式这时期的代表学说有神经系统学说、内 分泌学说、体液学说和免疫学说等20世纪40年代后，起源于生命科学的系统方法，在经过了 30多年的发 展后,也逐步成为了医学研究一个崭新的科学方法论其有三个主要 的方法论原则:整体性、互相联系和动态原则由此可见，系统方法就 是把研究对象放在系统中，以系统、联系、变化的观点，运用辩证统一 的思想，对其加以考察的一种方法然而，人们也认识到/壬何一种方 法学在其发展过程中，难免存在着一些问题和局限系统方法作为一 类新的医学研究方法，在实际运用过程中还应注意与其他方法综合使 用,如分析方法分析方法可以为系统方法提供健康和疾病认识所需 的细节，以观察和分析的科学事实为基础，再运用系统方法的辩证思维 才有可能对健康和疾病问题有更深入和科学的认识。
二、医学科学发展的几个重大前沿领域科学研究的前沿领域往往代表一个时期科学发展的主流和方向当 今，生物医学飞速发展，研究领域变得十分宽广，并且不断拓展延伸出 新的研究领域和方向关注当前医学科学发展前沿热点，对推动医学 科学发展具有十分重要的意义1) 基因组学基因组学是研究生物体内基因组、组内各基因结构、相互关系及其表 达调控人类基因组计划(human genome project, HGP )的提出、启动 和草图的完成是基因组学发展的重要里程碑而全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS )则是目前基因组学最热点 的研究领域GWAS是指在全基因组层面上,开展多中心、大样本、反 复验证的基因与人类健康、疾病的关联研究,全面揭示疾病发生、发 展与治疗相关的遗传密码目前，随着HGP草图的完成,在基因组学研 究领域，科学家正就揭示遗传密码与人类健康、疾病的关联开展全球 性国际合作研究后基因组时代，开展基因组学研究的核心技术是DNA芯片技术或称基因芯片(genechip)技术基因芯片技术将改变生 命科学研究方式革新医学诊断和治疗，对改善人口健康素质有重要意 义。
二） 蛋口质组学人类基因组计划的顺利实施/吏生命科学研究的重心正逐步转移到生 物功能的整体研究作为基因研究的重要补充,蛋白质组学是在蛋白 质的水平上定量、动态、整体地研究生物体』卩是对在不同时间和空 间上发挥功能的特定蛋白质组群进行研究，进而在蛋白质水平上探索 其作用模式、功能机理、调节调控以及蛋白质组群内的相互作用，从 而为临床诊断、病理研究、药物筛选、新药开发、新陈代谢途径研究 等提供理论依据和基础蛋白质组学的研究内容包括比较细胞在不同 生理或病理条件下蛋白质表达的异同，涉及蛋白质分类、鉴定、翻译 后修饰，蛋白质功能确定及发现新药物靶点等内容三） 大数据背景下的生物信息学生物信息学（bioinformatics ）是20世纪80年代未随着人类基因组计划 的启动而兴起的一■门新的交叉学科本世纪以来，随着高通量测序的 技术发展和应用，生命科学领域的数据量极速增长，尤其是随着新一代 测序技术的发展八更大数量级的基因组数据产出日渐增加（从GB、TB 级到PB、EB级），而对于海星数据的分析和应用需求日益迫切以 计算机和软件开发技术用于日益增长的DNA和蛋白质（三）大数据下的生物信息学生物信息学（bioinformatics ）是20世纪80年代未随着人类基因 组计划的启动而兴起的一-门新的交叉学科。
本世纪以来，随着高通量测序的技术发展和应用，生命科学领域的数据量极速增长，尤其是 随着新一代测序技术的发展，更大数量级的基因组数据产出日渐增加 （从GE、TE级到PB、 EB级），而对于海量数据的分析和应用需 求日益迫切以计算机和软件开发技术用于日益增长的DNA和蛋白质 相关数据收集、储存、发行、提取、加工、分析，还可理论模型指导 实验研究通过生物信息方法揭示生命的起源、进化、遗传和发育的 本质，破译隐藏在DNA序列中的遗传密码生物信息学的研究内容包 括:①收集、存储、管理与提供生物信息;②提取和分析基因组序列信 息;③功能基因组相关信息分析;④生物大分子结构模拟和药物设 计;⑤生物信息分析的技术与方法研究;⑥应用与发展研究大数据时 代正在深刻影响医学研究:丰物与信息技术的融合可用于基础研究、 药物开发、临床诊疗以及健康管理等很多领域四）克隆技术和人体组织工程技术 克隆技术是现代遗传学最伟大成就之一，有着十分广泛的应用前景 如美国、瑞士等国家已能利用克隆技术培植人体皮肤进行植皮手术 在攻克遗传性疾病、研制高水平新药、繁殖重要基因，研制治疗糖尿 病的胰岛素、使侏儒症患者重新长高的生长激素和能抗多种疾病感染 的干扰素等方面发挥重要作用。
人体组织工程技术通过在体外培养千细胞，并定向诱导分化为各种组 织细胞满足临床需要，也可在体外构建出人体器官，用于替代与修复 性治疗人体组织工程技术近年来发展迅猛，不少组织、器官的组织 工程动物实验获得成功软骨、骨、肌腱等组织再生成功，进一步展 示了它广阔的发展和应用前景;血管、气管等复合组织的再生,标志着 组织工程己从单一组织再生向复合组织预制迈出了重大一步;而胰腺、 肝脏等组织再生研究取得了突破性进展,更说明通过组织工程人类有 能力再生具有复杂组织结构和生理功能的器官组织工程研究的不断 深入和发展，必将给生命科学带来革命性变化C（五）数字虚拟人计划生命科学与信息技术相结合，将人体模型、人体信息融合产生了”数 字虚拟人”数字虚拟人” 起源于1989年美国国立医学图书馆 发起的”可视人计划”虚拟人并不是真人，而是在电脑里合成的三 维人体结构科学家用精密切削刀将冷冻尸体横向切削成0. 2mm薄片, 利用数码相机和扫描仪对切片切面拍照、分析，将数据输入电脑，由电 脑合成三维立体人类生理结构数字模型把数据、生物物理、模型和 高级计算法整合成一个研究环境,然后在这种环境中观察人体对外界 刺激的反应。
数字虚拟人的生物数据和人相同，可以三维形式看到人 体数千个解剖结构的大小形态、位置及器官空间关系，可以对数字虚 拟人开展在自然人身上无法进行的诊断与治疗研究这位“虚拟人” 没有感觉和思想我国数字虚拟人计划2001年启动，由中国科学院计算所、原第一军医 大学、首都医科大学、华中科技大学等协作攻关，分三个阶段实施： 第一，虚拟几何人阶段主要工作是高质星人体几何图像采集和计算 机三维重构目前,我国已分别成功构建了男女解剖虚拟人数据集 第二,物理虚拟人阶段在拟人基础上附加人体各种组织的物理学信 息,如强度、抗拉伸及抗弯曲系数等，使几何数字化虚拟人体现物理学 性质，构成物理虚拟人，用以开发出人工关节、人工喉、人工心脏等实 用软件第三，生理虚拟人阶段将生命科学研究的成果数字化，赋加 到几何人体,可以反映生长发育、新陈代谢、帮助了解生理、病理规 律生理虚拟人是数字虚拟人研究的最终目标在这一虚拟心脏平台 上,可模拟各种心脏手术，各种药物对心脏的作用，从中筛选最佳手术 方式和最佳用药剂量给药方式，进行药效对比等数字虚拟人”从根本上改变了医学可视化模式，为计算机图像处理 和虚拟现实进入医学领域开启了大门研究者可以利用来源于自然人 的解剖信息和生理信息，集成虚拟的数字化人体信息资源，经计算机 模拟构造出虚拟人,从而开展无法在自然人体身上进行的一系列诊断 和治疗研究。
六）3D打印技术医学应用3D打印技术，是近年兴起的一项新技术，它可将计算机模型数据“打印” 输出形成实物与传统制造方式相比,3D打印技术具有明显优势它无 需设计模具,不必引进生产流水线，同时，制作速度快，单个实物制作费 用低近几年,3D打印技术快速发展引起了广泛关注学者指出，该技 术引起较大影响，是制造业发展的一个新趋势如今,3D打印技术已被 应用于医学领域可以用于医学模型快速建造、组织器官替代品制作、 脸部修饰与美容等,3D打印技术的医学应用成效明显3D打印技术 还将有力克服组织损坏与器官衰竭的困难当3D生物打印速度提高 到一定水平，所支持的材质更加精细全面,且打出的组织器官免遭人体 自身排斥时，每个人专属的组织器官都能随时打出，这就相当于为每个 人建立了自己的组织器官储备系统患者有需耍即可进行更换，这样， 人类将有力克服组织坏死、器官衰竭等困难其次，表皮修复、美容 应用水平也将进一步提高随着打印精准度和材质适应性的提高八身 体各部分组织将能更加精细的修整与融合所制作的材质自然而然成 为身体的一部分，有助于打造出更符合审美的人体特征后，当3D打印 设备逐步普及后，在一些紧急情况下，还可利用3D打印机制作医疗用 品，如导管、手秫工具、衣服、手套等，可使用品更加适合个体,同时减 少获取环节和时间，临时解决医疗用品不足的问题。