各期临床试验方案设计要点2. 3. 1 I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试 验方案、连续给线商代动力学试验方案I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、 结构式、分了式、分了量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验 结果；⑶研究目的;⑷试验样品,包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、冇效 期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择,包括志愿受试者来源、 人选标准、排除标准、入选人数及登记农；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告 表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方 法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；（10）数据处理与统计分析：QD总结报告；Q0末页2. 3. 1. 1单次给药耐受性试验设计与研究方法要点%1 一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验1 最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药 理学》第二版1998： 298）。
1 最大剂量组的确定（相当于或略高于常川临床剂量的高限）1 剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂最与临床接近的组人数8〜10 人，其余各组每组5〜6人由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一 个剂量,每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递増连续试验1 方案设计时需对试验药物可能岀现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包插处理意外的条件与 措施1 与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report Fonns, CRl；s）、流程图（Chort）与各项观察指标2. 3. 1. 2单次给商商代动力学试验设计与研究方法要点%1 剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应 与准备进行临床II期试验的剂量相同或接近，3个剂量Z间应呈等比或等差关系1 受试者选择 选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书1 试验设计采用三向交叉拉丁方设计全部受试者随机进入3个试验组,每组受试者每次试验时分别 接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两 次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔厂10天。
表5三向交叉拉丁方方案随机分组第-•次试验剂量第二次试验剂量第三次试验剂量第一组低中高第二组中|司低第三组高低中%1 生物样木选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法应详细写明具体的测试方法、 测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期1 药代动力学测定方法的标准化与质控方法•精确度(Precision):日内差CV%应＜10%,最好＜5虬•重复性(Reproducibility):日间差CV%应＜10%•灵敏度(Sensitivity):①要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度,或能检测H* l/10Cmax浓度； ②确定为灵敏度的放低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内，并能达到精确度考核耍求•回收率(Rocwory)：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于70%•特异性(Specificity):应证明所测药物为原形药•相关系数(Correlation Coefficient):应用两种方法测定时,应求相关系数R值,并作图表示1 药代动力学测定应按SDA审评要求提供药代动力学参数1 药代动力学研究总结报告应提供・研究设计与研究方法•测试方法、条件及标准化考核结果。
•每名受试者给药后各时间点血药•浓度、床浓度与床中累积排出量的均数土标准差，约时曲线图•对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对II期临床试验方案提出建议2. 3. 1. 3连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点%1 受试者选择8~10名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书，各项健康检查观察项日同单 次给药耐受性试验1 受试者于给药前24小时、给药后2彳小时、给药后72小时(第四天)及给药7天后(第八夭即停药 后24小时)进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合审评要求(包拆国内、国际)1 全部受试者试验前1日入住I期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食12小时试验当 天空腹给药，给药后2小时进标准早餐剂量选用准备进行II期试验的剂量，每II 1次或2次，间隔12小 时，连续给药7天2. 3.2 II期临床试验方案设计要求2. 3. 2. 1 II期临床试验方案设计需遵守以下基木原则与指导原则%1 《赫尔辛基宣言》%1 我国《新药审批办法》《新药审批办法》于1985年7月1日发布施行，1998年修订，修订后的 《新药审批办法》于1999年3月12日经国家药品监督管理局(SDA)审议批准并于1999年5月1日发布施行。
1 我国GCP指导原则我国《药品临床试验管理规范》(试行)于1998年3月2日发布施行1999 年SDA组织专家进行修订，修订稿经SDA审议批准后，已发布遍行WHOM GCP指导原则o 1993年WHO的GCP指导原则草案广泛征求意见,1993年11月在WHO基本药 物应用专家委员会通过,1995年正式发布于WHO刊物中The Use of Essential Drugs. Tech Rep Ser No. 850, 1995:97)%1 1CH-GCP指导原则进行国外一类新药(特别是1CII成员国的一类新商)临床试验时，除执行我国 各项指导原则与法规要求外，尚需符合TCH-GCP要求1 我国《新药(西药)临床研究指导原则》各类新药临床试验中各项技术耍求至少耍达到该药临床 研究指导原则中规定标准2. 3. 2. 2 II期临床试验方案设计中伦理方而考虑要点%1 临床试验方案设计应遵照执行以下儿点•赫尔辛基宣言伦理原则•GCP指导原则・SDA注册要求1 临床试验方案设计前应认真评佔试验的利益与风险1 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私1 临床试验方案(Protocol)、病例报告表(CRFs)与受试者知情同意书(Informed Consent Form) 均应在试验前经伦理委员会审议批准，并获得批准件。
1 治疗起始前需获得每例受试者•完全口愿地签署的知情同懣巧1 参加试验的医生应时刻负冇医疗职责1 每个参加试验的研究人员应具冇介格的资格并经过很好的训练1 临床试验应建立试验质量控制系统2. 3. 2. 3 II期临床试验方案设计中科技方面考虑要求⑴试验方案设讣时应充分考虑到GCP指导原则中冇关科技方ifli的规定；应符介《新药临床研究指•导原 则》中冇关类别药物所规定的技术标准；应严格执行SDA《新药审批办法》中规定的注册耍求⑵应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判定指标为正常或界常的标准3) 11期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采川双盲随机平行对照试验(Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial)双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致 的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药如制备A、B两 药无区别确有困难时,可采用双盲双模拟法(Double-Blind, Double Dummy Technique),即同时制备与 A药一致的安慰剂(C),和与B药一致的安慰剂(D),两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D, 另一纽服B+C,两组之间所服约物的我观与色香味均无区别。
4) II期临床病例数估计(Assessment of Trial Size)・各期临床试验病例数需符介SDA规定要求，II期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试 验药与对照药各100例共计200例•根抓试验船要，按统计学要求估算试验例数如试验药疗效明显超过对照药时，为获得试验药优于 对照药具有统计学显若意义，可按2. 2. 3. 2的公式求出应该试验的例数5) 病例选择入选标准(Inclusion Criteria)、病例排除标准(Exclusion Criteria)与病例退出标 准(Withdrawal Criteria)根据不同类别的药物特点和试验要求在试验方案中规定明确的标准6) 剂量与给药方法(Dosage and Administration)⑺疗效评价(Assessment of Efficacy)o我国规定疗效采用4级评定标准：痊愈(Cure)、显效(Markedly Improvement)、进步(Improvement)、无效(Failure)痊愈例数+显效例数)/可供评价疗效总例数X100=总有效率(%)(8)不良反应评价(Evaluation of Adverse Drug Reactions)。
•每日观察并记录所有不良事件(Adverse Event)•严格执行严重不良事件报告制度严重不良事件为：死亡、威胁生命、致残或丧失(部分丧失)生 活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形发现严重不良事悠扬需在24小时内报告川办者与主 要研究者，并立即报告伦理委员会与当地药品监督管理部门•不乩事件与试验药的关系评定标准(表6)表6不良事件与试验药物的关系评定标准5级评定7级评定肯定冇关肯定冇关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定⑼病人依从性(Patient Compliance)门诊病例很难满足依从性要求，试验设计时应尽量减少门诊 病例入选比例对入选门诊病例应采取必要措施以捉高其依从性10) 病例报告表(Case Report Forms, CREs)病例报告表的设计面与试验方案设引一致，应达到完整、 准确、简明、清晰等要求11) 数据处理与统计分析(Data Management and Statistical Analysis)应在试验设计中考虑好数 据处理和统计分析方法，既耍符合专业耍求也耍达到统计学耍求12) 总结报告(Final Report)。
试验设计时应考虑到总结要求试验结果比较包括：各种记分、评分 的标准；两组病例基础资料比较应无统计学显著差异；各种适应症两组疗效比较;两组病例总冇效率比较; 具冇重要意义的冇效性指标两组结果比较；两组不良反应率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分 析，等等2. 3. 3 III期临床试验方案设计要求%1 III期临床试验按照SDA在1999年5月1日发布施行的《新药审批办法》中规定应在新药中报住产前 完成在II期临床试验之后，紧接着进行III期临床试验1 【II期临床试验病例数《新药审批办法》规定，试验组工300例，未具体规定对照组的例数可根据 试验药适应症多少、病人來源多寡來考虑单一适应症，一般可考虑试验组100例、设对照组100例(1:1), 试验组另200例不设对照，进行无对照开放试验。