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1、第三章 药物碳架的形成 降级反应,降级反应 通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降级反应；,实施手段:可通过氧化，氢解，脱羧，热解，重排等反应实现；,本章讲授内容,不饱和烃类的断裂氧化邻二醇的断裂氧化卤仿反应羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应醛糖的降解反应Barbier-Wieland 反应羧酸的氧化脱羧反应,31 不饱和烃类的断裂氧化,3.1.1 用高锰酸钾盐氧化 a. 是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团；能溶于丙酮，醋酸，叔丁醇等中； b. 碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：,产率: ,高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂
2、；比较有有用价值的是末端或对称烯，炔烃的氧化；,反应条件：水相： KMnO4/H2O or NaMnO4/H2O 有机溶剂中：四烷基胺高锰酸盐 R4NX/KMnO4,脂溶性烯烃：用R4NX/KMnO4 氧化收率高于在水中或Ac2O中.,产率： ,水中不稳固的烯烃：在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化，如：,水不溶性的烯烃： KMnO4/H2O/PTC PTC: 冠醚，季铵盐，季磷盐等,可提高收率；,高锰酸盐氧化剂的缺点： 选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化； 反应中产生大量的MnO2, 除增加后处理的困难外，仍会吸附产物等；,Lemieux试剂,反应机理：高锰酸钾盐使双键转化
3、为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化；同时，过碘酸根仍可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用；,_,Lemieux试剂（NaIO4：KMnO4=6:1),本法反应条件温存，收率高；应用： 用于合成，双键位置和含量测定；,Lemieux试剂的化学选择性：对伯醇羟基和乙酰氧基无影响；,羧酸类化合物,醛类化合物,？,3.1.2 用臭氧氧化分解,O3是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物；一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有2%10% O3的氧气； 反应机理：,臭氧化物,Ozonide过氧化物,臭氧化物中间体的分解方式：,氧化分解用H2O2，RCO3H 分解 生成RCOOH 或 R
4、COR ；,仍原分解用Zn/AcOH，亚磷酸三酯 (MeO)3P，二甲硫醚（Me2S) 生成RCHO或,强仍原剂NaBH4, 生成为ROH,NaBH4,反应的选择性： O3有亲电性，位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化，如：,与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，不饱和侧链可被选择性氧化；,例,分析,合成,3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化,试 剂：高锰酸钾，重铬酸钾均为常用的氧化剂.反应特点：不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基；反应机理认为反应可能是从C开头；,全部铬酸盐与其衍生物均有剧毒！,反应的选择性： 1；芳环上有吸电子基团，铬酸氧化比
5、高锰酸钾结果更好；,反应的选择性：2；稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸；例如：,3；用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快；,反向氧化试剂：催化量的RuO4和过碘酸钠 （RuO4的制备： 过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行；）反应特点：比高锰酸钾温存，对原料破坏少，但反应时间长；试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之相连的侧链烷基；由此可以便利地合成一些特殊结构的羧酸；,32 邻二醇的断裂氧化,产物：邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物；试剂：最常用的试剂是四乙酸铅和过碘酸，邻二叔醇（频哪醇）也可用铬
6、酸断裂氧化；,机理： 过碘酸环状中间体； 四乙酸铅非环状中间体,可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物仍有： 1，2-氨基醇，-羟基酸，-酮酸, -氨基酸，乙二胺,可与过碘酸发生断裂氧化的化合物仍有： 1，2-氨基醇，-羟基醛（酮），-二酮,33 卤仿反应,卤仿反应的推广及其应用： 1. 具有CH3CHOHH(R)结构的醇也可以发生卤仿反应；,2. X2/NaOH试剂对烯键不具加成，氧化作用，因此，也可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸；例如：,3. X2/NaOH试剂对芳环上的-甲基和亚甲基有肯定的氧化作用，对-二酮的活泼亚甲基也有氧化作用；,34 -羟基（羰基）酸的降解反应,-羟基
7、酸和-羰基酸在氧化体系中不稳固，易脱羧氧化成降级的羧酸和酮；,-羟基酸被Pb(OAc)4氧化脱羧生成酮；,-羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及CO和H2O；假如用稀硫酸或用HCl加热处理，就分解为醛或酮和甲酸；,-羟基酸和-羰基酸在氧化体系中也不稳固，易脱羧氧化成降级的甲基酮；,35 -羟基（羰基）酸的降解反应,乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：,酸式分解,酮式分解,乙酰乙酸乙酯酰基化衍生物的三种降解反应：,酮式分 解,酸式分 解,3.6 醛糖降级反应,醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫芬顿法，卫门法等；下面仅介绍罗夫芬顿法 ：,实例：,3.7 Barbier-Wie
8、land（巴比尔威兰）降解 Barbier-Wieland降解反应：羧酸酯与苯基溴化镁反应，得到的叔醇受热脱水生成相同碳数的烯烃，继而用氧化剂（铬酸，氧化裂解，可形成比原先羧酸酯削减一个碳原子的羧酸；例如：,改良的Barbier-Wieland降解法：一次削减三个碳原子； 过程：是将上述降解形成的烯烃中间体，用N-溴代丁二酰亚胺溴化其烯丙基位置，继而排除溴化氢，形成共轭双烯，最终氧化成削减三个碳原子的羧酸；,？,3.12 羧酸的氧化脱羧,羧酸与四醋酸铅/X2作用，脱羧生成少一个碳原子的卤化物；,Pb(OAc)4 + 4RCOOH 4(RCOO)Pb(RCOO)Pb + 2I2 2RCOOI +
9、 2R +2CO2 + PbI2R + RCOOI RI + CO2 + R,Hansdicker(汉斯狄克)反应：羧酸银盐的氧化脱羧反应；,反应历程如下： RCOOAg + Br2 RCO-O-Br + AgBr RCO-O-Br RCOO + Br RCOO R + CO2 R + RCO-O-Br RBr + RCOO,END,.,33,后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情形实际分析,.,34,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计，图文设计制作，发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户中意！致力于数据挖掘，合同简历，论文写作，PPT设计，方案书，策划案，学习课件，各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,.,35,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,
