第一章药物的变质反应与药物代谢

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1、第一章 药物的变质反响与药物代谢 本章教学目的：1. 掌握药物的水解变质反响。2. 掌握药物自动氧化变质反响。3. 熟悉药物体内氧化代谢反响。4. 熟悉药物体内水解代谢反响。5. 理解药物的其他变质反响。6. 理解药物体内代谢的结合反响。 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 1. 盐类药物的水解 一般情况下，盐类的水解生成弱电解质，即弱酸或弱碱；当产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，那么由溶液中析出。 一药物的水解过程 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 2. 酯类药物的水解 酯类药物在碱性条件下能完全水解；在酸性条件，不能完全水解。 3. 酰胺类

2、药物的水解 一药物的水解过程 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 4. 苷类药物的水解 苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素及碘苷等均易水解，水解产物为苷元和糖。 5. 其他类型药物的水解 其他易水解的基团。如含酰肼构造的异烟肼、含磺酰脲构造的甲苯磺丁脲、含活泼卤素构造的环磷酰胺、含肟类构造的碘解磷定、含腙类构造的利福霉素、含多糖构造及含多肽构造的药物等，在一定条件下均发生水解反响。 一药物的水解过程 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 二构造因素对药物水解的影响1. 药物化学构造中的电子效应对水解速度的

3、影响 在酯类、酰胺类等药物的构造中，假如R为供电子基团时，增加了羰基碳原子的电子云密度，那么水解速度减慢；反之，假如R基团为吸电子基团时，那么减弱羰基碳原子的电子云密度，使水解速度加快。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 2. 离去酸的酸性对水解速度的影响 二构造因素对药物水解的影响常见离去酸的酸性由强到弱的顺序为： HX RCOOH ArOH ROH H2NCONH2 H2NNH2 NH3 酰卤 酸酐 酚酯 醇酯 酰脲 酰肼 酰胺 第一章 药物的变质反响与药物代谢 3. 邻基参与作用对水解速度的影响 邻基参与作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团时，能

4、引起分子内催化，使水解反响速度加快。 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 二构造因素对药物水解的影响第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 二构造因素对药物水解的影响4. 空间位阻的掩蔽作用对水解速度的影响 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物构造中的羰基-位具有较大的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反响速度。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 一、药物水解变质反响 三外界因素对药物水解的影响1. 水分的影响2. 温度的影响3. 溶液酸碱性的影响 4. 重金属离子的影响 第一章 药物的变质反响与药物代谢 二、药物

5、自动氧化变质反响第一节 药物变质反响 药物的自动氧化过程是指药物在贮存过程中遇到空气中的氧自发引起的游离基链式反响。首先是C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动氧化和异裂自动氧化两种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化，生成烃基自由基和氢自由基；而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自动氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。 一药物的自动氧化过程第一章 药物的变质反响与药物代谢 二药物化学构造对自动氧化的影响二、药物自动氧化变质反响第一节 药物变质反响 1. 含碳碳双键的药物 含有碳碳双键构造的药物易发生氧化反响，碳碳双键被氧化为二元醇；或者被氧化为环氧化合物，而且双键

6、越多越易被氧化。 2. 含酚羟基的药物 含有酚羟基构造的药物均易被氧化，含羟基的数目越多，越易被氧化。在碱性条件下更易被氧化，产物多为有色的醌类化合物。常见药物有：盐酸吗啡、维生素E等。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 3. 含芳伯氨基的药物 含芳伯氨基构造的药物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常见药物有盐酸普鲁卡因、磺胺类药物等。 二药物化学构造对自动氧化的影响二、药物自动氧化变质反响第一节 药物变质反响 4. 含巯基的药物脂肪巯基或芳香巯基都具有复原性，巯基比酚羟基或醇羟基易于氧化生成二硫化物。常见药物有：二巯丙醇、巯嘌呤和半胱氨酸等。第一章 药物的变质反响与药物

7、代谢 5. 含醛基的药物 含醛基构造的药物能被氧化生成相应的羧酸，如链霉素、吡哆醛、葡萄糖等 二药物化学构造对自动氧化的影响二、药物自动氧化变质反响第一节 药物变质反响 6. 含醇羟基的药物 醇羟基一般情况下复原性较弱，但-羟基-氨基构造或连烯二醇构造的复原性增强，如盐酸麻黄碱和维生素C。 7. 含杂环的药物 其自动氧化反响是由于所含母核和母核上的取代基不同，所以氧化反响较为复杂。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 二、药物自动氧化变质反响第一节 药物变质反响 三外界因素对药物自动氧化的影响 1. 氧的影响 2. 光的影响 3. 金属离子的影响 4. 温度的影响 5. 溶液酸碱性的影响第一章

8、药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 三、药物聚合变质反响 1. 碳碳双键 在一定条件下，含碳碳双键构造的药物分子可以彼此翻开双键进展自身加成反响，由多个小分子结合成大分子。 2. 羰基 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一节 药物变质反响 三、药物聚合变质反响 3. 其他构造 -内酰胺类抗生素很不稳定，如青霉素在消费过程中假如转变为钠盐、冷冻或喷雾枯燥时很容易切断-内酰胺环发生分子间聚合反响而形成高分子聚合物。 四、药物的其它变质反响一药物的异构化反响第一章 药物的变质反响与药物代谢 四、药物的其他变质反响一药物的异构化反响 异构化包括光学异构和几何异构两种，光学异构化又可分为外

9、消旋化和差向异构化。光学异构化对药物的疗效有很大的影响，主要发生在药物的溶液中。四环素类抗生素在pH 26时，构造上的二甲氨基易发生差向异构化，形成无效且有毒的差向异构体。 第一节 药物变质反响 第一章 药物的变质反响与药物代谢 二药物的脱羧反响 药物的脱羧反响也是常见的药物变质反响之一。药物发生脱羧反响后，药物的疗效降低或丧失，毒性增加。 四、药物的其他变质反响第一节 药物变质反响 三二氧化碳对药物质量的影响 1. 改变药物的酸碱度 2. 促使药物分解变质 3. 导致药物产生沉淀 4. 引起固体药物变质 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第一章 药物的变质反响与药物代谢 一、药物代谢与药物活

10、性第二节 药物代谢 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第二节 药物代谢 1. 代谢使药物降低活性药物经代谢后，其代谢产物活性明显下降，但仍具有一定的药理作用，如保泰松。 2. 代谢使药物失去活性大部分药物经代谢后变为无活性的代谢物，失去治疗作用，这也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施。 3. 代谢使药物活性激活或增强 有些药物本身没有药理活性或药理活性很低，在体内经代谢后产生有活性的代谢物，如贝诺酯。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 一、药物代谢与药物活性第二节 药物代谢 4. 代谢使药物产生毒性代谢物 某些药物经代谢后可产生毒性物质，可导致对机体的

11、损伤，如呋塞米。 5. 代谢使药物的药理作用发生改变 某些药物经代谢后，其代谢产物发生药理作用的改变。如抗忧郁药异烟酰异丙肼经体内作用脱去异丙基成为异烟肼，而具有抗结核作用。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 二、药物代谢反响类型第二节 药物代谢 一氧化反响1. 芳环的氧化 第一章 药物的变质反响与药物代谢 二、药物代谢反响类型第二节 药物代谢 2. 烯烃和炔烃的氧化 含烯烃药物的氧化是在双键位置形成环氧化物，环氧化物可与水结合生成反式二醇化合物，也可以与谷胱甘肽等结合。如抗癫痫药卡马西平。 3. 饱和碳原子的氧化 长链烷基的氧化常发生在空间位阻较小的侧链末端。生成的羟化物可进一步氧化成醛、酮

12、或羧酸。如镇静催眠药甲丙氨酯 。 一氧化反响第一章 药物的变质反响与药物代谢 第二节 药物代谢 二、药物代谢反响类型 4. 胺类的氧化 胺类的氧化代谢主要发生在两个部位：一个是发生在与氮原子相连的烷基碳上，发生N-脱烷基和脱胺反响；另一个是发生在N-氧化反响。 5. 醚及硫醚的氧化反响1碳-氧的氧化反响碳-氧的氧化反响即O-去烷基反响，生成相应的醇和羰基化合物，如非那西丁。2碳-硫的氧化反响碳-硫的氧化反响过程比较复杂，体内代谢主要有S-脱烷基、脱硫和S-氧化三种形式。 一氧化反响第一章 药物的变质反响与药物代谢 第二节 药物代谢 二、药物代谢反响类型二复原反响 1. 羰基化合物的复原 具有醛

13、基或酮基的药物在复原酶的作用下被复原成相应的醇，进而氧化成醛或酸，如非甾体抗炎药芬布芬。 2. 硝基及偶氮化合物的复原 含有硝基及偶氮基药物在酶的作用下，硝基和偶氮基均生成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物，如氯霉素 。 3. 卤化物的脱卤复原 一般是指复原脱氯或脱溴，碳-氟键较结实，不易脱氟。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第二节 药物代谢 二、药物代谢反响类型三水解反响 含有酯和酰胺构造的药物在生物代谢过程中，易在肝、肾和其它器官中被水解生成羧酸、酚、醇、胺等。四结合反响 1. 与葡萄糖醛酸的结合 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸的结合反响生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基，无生物活性，易

14、溶于水，易排出体外。 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第二节 药物代谢 2. 与硫酸基结合 具有羟基、氨基、羟氨基的药物或代谢产物，在磺基转移酶的催化下，与体内提供硫酸基，结合生成硫酸酯，产物水解性增大，毒性降低，容易排出体外，如甲基多巴。 二、药物代谢反响类型四结合反响 3. 与氨基酸的结合 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第二节 药物代谢 4. 与谷胱甘肽的结合 二、药物代谢反响类型四结合反响 5. 乙酰化结合 第一章 药物的变质反响与药物代谢 第二节 药物代谢 二、药物代谢反响类型四结合反响 6. 甲基化结合 第一章 药物的变质反响与药物代谢 三、影响药物代谢的因素第二节 药物代谢 1. 种属差异的影响2. 个体差异的影响 3. 药物互相作用的影响 4. 药物的立体化学构造的影响 5. 年龄的影响