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1、药物发展史综述摘要药最先是从人类社会初期开始的。人类在与大自然作斗争中创造 了原始的医药，医药学同其它科学一样，来源于人类的社会实践和物 质生活的需要。药学是历代人民大众智慧的结晶，经历了从天然药物, 到化学制药再到生物制药三个阶段。它对全人类的健康发展，种族繁 衍与发展，有着巨大贡献。正文远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤 痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、 楝实祛虫、柳皮退热等。以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿 中药物也有所发展。但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这 在我国及埃及、希腊、印度
2、等均有记载，例如在公元一世纪前后我国的神农本 草经及埃及的埃伯斯医药籍(EberszPapyrus)等。明朝李时珍的本草纲 耳(1596)在药物发展史上有巨大贡献，是我国传统医学的经典著作，全书共 52卷，约190万字，收载药物1892种，插图：L160帧，药方11000余条，是现 今研究中药的必读书籍,在国际上有七种文字译本流传。在西欧文艺复兴时期(十 四世纪开始)后，人们的思维开始摆脱宗教朿缚，认为事各有因，只要客观观察 都可以认识。瑞士医生Paracelsus (1493-1541)批判了古希腊医生Galen恶液质 唯心学说，结朿了医学史上1500余年的黑暗时代。后来英国解剖学家W.Ha
3、rvey (1578-1657)发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。意大利生理学家 F.Fontana (1720-1805)通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出了天 然药物都有具活性成分，选择作用丁机体某个部位而引起典型反应的客观结论。 这一结论以后为德国化学家F.W.Serturner (1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗 啡所证实。18世纪后期英国丁业革命开始，不仅促进了工业生产也带动了自然 科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础，从植物药中不断提 纯其活性成分，得到纯度较高的药物，如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。19世纪末，化学工业的兴起，Ehrli
4、ch化学治疗概念的建立，为20世纪初 化学药物的合成和进展奠定了基础。例如早期的含锐、硼的有机药物用丁治疗锥 虫病、阿米巴病和梅毒等。在此基础上发展用于治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。 20世纪30年代中期发现白浪多息和磺胺后，合成了一系列碱胺类药物。1940 年青霉素疗效得到肯定，B内酰胺类抗生素得到飞速发展。化学治疗的范閑日益 扩大，已不限于细茵感染的疾病。随着1940年Woods和F订des抗代谢学说的建 立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗 代谢学说发现抗抽搐药,利尿药和抗疟药等。药物结构与生物活性关系的研究也 随Z开展，为创制新药和先导物提供了重耍依据
5、。30到40年代发现的化学药物 最多，此时期是药物化学发展史上的丰收时代。进人50年代后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变 化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药，改进了单纯从 药物的显效基团或基木结构寻找新药的方法。例如利用潜效(Latentiation)和前 药(Prodrug)概念，设计能降低毒副作用和提高选择性的新化合物。1952年发现 治疗精神分裂症的氯丙嗪后，精神神经疾病的治疗，取得突破性的进展。非馅体 抗炎药是60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。60年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方而。定量构效关 系(QSAR
6、)是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理 的数学模型，研究构-效Z间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改 造提供理论依抑。QSAR常用方法有Hansch线性多元冋归模型，Free-Wilson加 合模型和Kier分子连接性等。所用的参数大多是由化合物二维结构测得，称为 二维定量构效关系(2D-QSAR) o 5060年代是药物化学发展的重耍时期70年代迄 今，对药物潜在作用靶点进行深入研究，对其结构、功能逐步了解。另外，分子 力学和量子化学与药学科学的渗透，X衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形 学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构，药效构象以及二者作用模式
7、，探 索构效关系提供了理论依据和先进手段，现认为SD-QSAR与基于结构的设计方 法相结合，将使药物设计更趋于合理化。对受体的深入研究，尤其许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和秸抗剂 的发展，寻找特异性地仅作用某一受体亚型的药物，可提高其选择性。如B和 a肾上腺素受体及其亚型阻滞剂是治疗心血管疾病的常用药物;组胺H2受体阻 滞剂能治疗胃及十二指肠溃疡。内源性脑啡瞅类对阿片受体有激动作用，因而呈 现镇痛活性，冃前阿片受体有多种亚型(如 e y n k等)为设计特异性镇痛药 开拓了途径。酶是高度特异性的蛋白质，生命活动许多是由酶催化的生化反应，故具有重 要的生理生化活性。随着对酶的三维结构、活性
8、部位的深入研究，以幽为记点进 行的酶抑制剂研究，取得很大进展。例如通过干扰肾索(Renin)-血管紧张索 (Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系统调节而达到降压效用的血管紧张汞转 化酶(ACE)抑制剂，是70年代中期发展起来的降压药。一系列的ACE抑制剂如卡 托普利、依那普利赖诺普利等已是治疗高血压、心力衰竭的重耍药物。3轻基 -3-甲戊二酰辅酶A(IIMG-CoA)还原酶抑制剂，对防治动脉粥样硬化、降血脂有较 好的疗效。靡氯匹定可抑制血栓素合成酶用于防治血栓形成。离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种生理功能。70 年代末发现的一系列钙拮抗剂(Calc
9、ium Antagonists)是重要的心脑血管药，其 中二氢砒锭唳类研究较为深入品种也较多，各具药理特点。近年发现的钾通通 调控剂为寻找抗高血压、抗心纹病和I类抗心律失常药开辟了新的途径。细胞癌变认为是由丁基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的， 因此可将癌基因作为记点，利用反义技术(antisense technology)抑制细胞增殖 的方法，可设计新型抗癌药。80年代初诺氟沙星用丁临床后，迅速掀起唾诺酮类抗菌药的研究热潮，相 继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌 药发展史上的重要里程碑。寻找内源性活性物质是药物化学研究的内容Z，近年来发现许多活
10、性多肽 和细胞因子，如心钠素(ANF)是80年代初从鼠心肌匀浆分离出的心房肽，具有很 强的利尿、降压和调节心律的作用，内皮舒张因子(EDRF)N0是同时期证实由内 皮细胞分泌具有舒张血管作用的物质，其化学本质后证实是一氧化氮(IIo)。它是 调节心血管系统、神经系统和免疫系统功能的细胞信使分子，参与机体的多种生 理作用，90年代后，有关NO的研究已成国际的热点。NO供体和NO合酶抑制剂 的研究正方兴未艾，将为心血管抗炎药等开拓新的领域。生物技术(生物工程)是近20年发展的高新技术，医药生物技术已成为新兴 产业和经济生长点。90年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比 例，并有迅速上升的
11、趋势。通过生物技术改造传统制药产业可提高经济效益，利 用转基因动物-乳腺生物反应器研制、生产药品，将是21世纪生物技术领域研究 的热点Zo 金年来发展的组合化学技术，能合成数量众多的结相关的化合物，建立有序 变化的多样性分子库，进行集约快构速筛选，这种人量合成和高通量筛选，无疑 对发现先导化合物和提高新药研究水平都具有重耍意义。今后药物的发展主要在 于生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术、计 算机技术等多学科多领域研究，为发现新药提供理论依据和技术支撑。科学家猜 测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多冃 前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除 各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有 些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的 影响等。参考文献1. 彭司勋 药物化学凹顾与发展 人民卫生出版社20022. 梁世中主编生物制药理论与实践化学工业岀版社2005.6.13. 周口论文网 现代生物技术制药研究及展望2009. 3. 20
