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1、炎性因子对糖尿病肾病的彫响及干预治疗进展郭红岩综述崔美玉审校【摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的一个重要的微血管并发 症。近年来随着人们对糖尿病肾病发病机制的进一步认识，确立了炎症反 应在糖尿病肾病发生发展中的作用。目前抗炎治疗在动物模型中取得成功 的例子已有很多。本文就炎性因子在糖尿病肾病中的作用及抗炎治疗在糖 尿病肾病中的应用现状作一综述。【关键词】糖尿病肾病；炎性因子；抗炎治疗The effects of inflammatory factors on diabetic nephropathy and intervention treatment progressAbstract
2、: Diabetic nephropathy is an important microvascular complication of diabetes mellitus In recent years along with the furtherunderstandingto the pathogenesis of diabeticnephropathy, it is established that the role of inflammatory reaction in the occurrence and development of diabetic nephropathy. At
3、 present, there have been many successful examples of anti- inflammatory therapy in the animal mode 1. The role of inflammatory factors in diabetic nephropathy and the application of anti- inflammatory therapy were summarized in this review. 第一作者：郭红岩，潍坊医学院临床学院，261503； E-mail： guohongyan7729 通讯作者：崔美玉
4、，山东大学附属千佛山医院肾内科，250014,E-mail: cuimeiyu 科研项目：山东省自然科学基金(2007ZRB14002) Key words: Diabetic nephropathy； Inflammatory factors； Anti-inflammatory therapy糖尿病及其并发症已成为威胁人类健康的重大疾病之一，患病率和 致残率不断升高。越来越多的研究认为糖尿病不仅仅是一种代谢性疾病, 慢性低度炎性反应和先天免疫系统的激活与糖尿病的发病密切相关。 DN是DM引起的严重微血管并发症之一。目前认为DN是一种炎性疾病， 在此炎性反应过程中生成的炎性因子是炎性损伤的关
5、键因索，炎性因子 可导致DN发生，并在病情进展的整个过程中起重要作用切。在诸多炎性 因子中前炎性细胞因子、趋化因子、黏附分子和生长调节因子等相互作 用、相互交联，扩大炎症的级联反应；与此同时抗炎症细胞因子分泌相 对减弱，抗炎细胞因子产生的量不足以对抗促炎因子的作用，最终导致 DN的发生。1 炎性因子与糖尿病肾病1. 1前炎性细胞因子 前炎性细胞因子(proinflammatory cytokin)属 于促炎症细胞因子类，主要包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF- a ).白介素(interleukin, IL)-1 IL-6、IL-8、IL-18 等，由激活的
6、单核巨噬细胞分泌，主要介导免疫和炎症反应。Navarro 等表明在糖尿病肾病大鼠模型中，IL-1和IL-6在肾脏组织表达明显 增加，并且与尿白蛋白排泄相关t31o IL-1可诱导内皮细胞前凝血剂 活性，增加内皮细胞的通透性，并JDL其参与系膜细胞的增殖和细胞外 基质的合成，从而导致系膜扩张和肾小球基底膜增厚。在所有的前炎 性细胞因子中，IL-6被认为是启动全身性炎症反应最强的内源性炎症 介质,是产生急性相蛋白和聚集炎症细胞的主要效应物W 高糖可致 肾小球系膜细胞产生TL-66 TL-6又可直接刺激肾小球系膜细胞增 殖，细胞外基质的合成增加,使肾小球滤过膜增厚，导致肾小球硬化； IL-6同吋作用
7、于血管内皮细胞，诱导其表达黏附分子和促凝血因子, 黏附炎症细胞，促进血管内血栓形成，增加毛细血管通透性，从而促 进DN的发生发展。最近几年，在糖尿病肾病中最受关注的前炎性细 胞因子就是TNF-ao目前已经证实除单核细胞和巨噬细胞外，各种肾 脏细胞，包括内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小球和肾小管上皮细胞, 均能够合成和释放TNF-ao最近有研究表明，在DN实验模型中，糖 尿病小鼠发病8周后尿TNF-a分泌水平明显高于正常对照组，而且肾 脏TNF-amRNA表达也较对照组增加了近2. 5倍；研究同吋显示DN早 期的临床标志和终末期肾病(ESRD)进展的重要因子-尿白蛋白排泄率 与肾脏皮质TNF-a
8、mRNA水平和尿TNF-a浓度显著相关7 IL-8是一 种重要的白细胞趋化因子，主要吸引中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱 粒细胞及T细胞，在炎性反应中起重要作用。糖尿病患者IL-1和TNF-a 增高。IL-1和TNF-a能上调内皮细胞细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecul el, TCAM-1)的表达，还可促进肾小球内皮细胞产 生IL-8,诱导中性粒细胞的B整合索CDHb/CDI8表达，从而促进中性 粒细胞与肾小球内皮细胞黏附，导致内皮细胞损伤及肾小球炎性反 应，可能参与了肾小球硬化的部分机制叫 研究发现，微量蛋白尿和 大量蛋白尿患者的尿IL-8明显升高，并与
9、糖化血红蛋白显著相关， 提示高血糖可刺激分泌IL-8,证实了 IL-8参与DN的发病91o1.2趋化因子与糖尿病肾病：趋化因子是分子量相对较低(810u) 的一种重耍的结构蛋白和功能蛋白。趋化因子超家族分为CC, CXC, CX3C和C四个亚家族。单核细胞趋化蛋白-1 (Monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)是 C-C 趋化因子家族成员之一, 是最为公认的单核细胞趋化因子；MCP-1的主要功能是趋化和激活单 核/口噬细胞。在DN中，单核/口噬细胞的浸润和活化,参与了肾小球 的损伤，单核/巨噬细胞可以释放蛋白水解酶和氧活性物质导致肾小 球结构损伤,并
10、可释放改变肾小球功能的细胞因子而致肾小球结构重 塑wlo Morii11等发现MCP-1可以聚集单核/巨噬细胞到肾小管间质 介导肾脏间质炎症、肾小管萎缩和间质纤维化而促进DN的发展。巨 噬细胞在肾脏的浸润和聚集是糖尿病肾病的特征和进展的标志。CXC 趋化因子配体16 (CXCL16)是新近发现的一种细胞因子，具有清道夫 受体作用和免疫炎症属性。杨敏等将所在医院2型糖尿病患者分 为单纯糖尿病组、早期糖尿病肾病组和临床糖尿病肾病组，硏究结果 显示：2型糖尿病肾病各组患者的血清CXCL16水平均显著高于单纯 2型糖尿病组，临床DN组患者高于早期DN组患者，差异均有统计 学意义；Logistic回归分
11、析显示血清CXCL16水平和病程是糖尿病肾 病的独立危险因素。结果说明血清CXCL16水平与糖尿病肾病相关 联，CXCL16在糖尿病肾病的发生发展中可能起作用，在临床上拟可 作为诊断糖尿病肾病的参考指标。1.3黏附分子与糖尿病肾病：TCAM-1,又名CD54,是细胞间黏附所必须 的单链跨膜糖蛋白，属黏附分子中免疫球蛋白超家族成员。ICAM- 1 分布广泛，可出现在活化的淋巴细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞和上 皮细胞等表面。TCAM-1的主耍受体是淋巴细胞功能相关抗原 (Lymphocyte function-associated antigen , LFAT) (CDlla/CD18 ) 和巨噬
12、细胞分化抗原l(CDllb/CD18) ； ICAM-1在介导炎性细胞与血 管内皮细胞的紧密结合并通过内皮细胞向组织迁徙的过程中起重要 作用。高血糖、氧化应激、高脂血症和高胰岛素血症均可诱导TCAM -1的表达，肿瘤坏死因子(TNF)-a. IL-1以及球内高压对系膜细胞 的牵拉也可刺激ICAM-1的表达。研究发现在db/db小鼠糖尿病肾病 模型中，TCAM-1在肾小球毛细血管和肾小管刷状缘的表达增加，它 可通过增加白细胞和口噬细胞在肾小球和肾小管的浸润与黏附来促 进炎性反应的发生，导致肾脏损伤f 在ICAM-1缺乏的1型和2 1131型糖尿病大鼠模型中均可以看到肾小球和肾间质巨噬细胞浸润减
13、少，肾小球肥大和系膜基质扩张及肾小管纤维化程度有所减轻，白蛋 白尿也显著减少o ESAM(内皮细胞提取的黏附分子)是由内皮细胞选择 性表达的一种表面蛋口，它可以调节细胞之间的黏附及血管通透性； 在肾脏，ESAM主要在肾小球表达。2009年的一项研究分析了 ESAM和 DN的关系。肾脏内高糖浓聚导致ESAM表达的减少，同时发现毛细血 管对白蛋白的通透性有同等程度的增加。肾小球内皮细胞ESAM表达 减少导致UAE显著升高。有趣的是研究者发现ESAM的表达随着吋间 的变化而变化；在DN早期(4周)ESAM的表达减少，而在24周时同 对照组相比ESAM的表达无任何不同。这些发现表明：ESAM在调控肾
14、小球通透性方面发挥着重要作用，ESAM的下调可以导致DN早期UAE 的增加1.4 GLP-1对肾脏的作用：体外实验显示GLPT类似物可在抑制脂多 糖诱导的巨噬细胞NF-kB p65的转录的同时抑制了 TGF-B、ICAM-1 及MCP-1的niRNA转录和其在细胞表面的蛋口质表达丽。临床研究发 现早期DN出现MCP-1水平上调以及介导巨噬细胞渗透现象说明 在DN早期就已经出现巨噬细胞渗透现象。单核/巨噬细胞渗入肾组织 使包括TGF- B在内的炎症介导物释放增加。TGF- B在DN实验鼠肾皮 质的表达比正常鼠高2.4倍，而临床研究亦发现在DN发展过程血 清TGF- B呈现尿蛋白排泄与尿TGF-
15、0浓度相伴增高，提示血清TGF- B增加与尿蛋白排泄有明显的关系问。敲除MCP-1基因的实验鼠对链 豚霉素有防卫能力，肾小球和肾小管间质性损伤也消除呦。上述研究 结果表明MCP-1在DN过程确实起着关键作用。而ICAM-1也与糖尿病 肾病患者肾脏组织巨噬细胞渗透有关。使用抗TCAM-1抗体阻断TCAM 一 1信号系统可以防止白细胞流人肾小球并降低DM肾损伤。在 ICAM-1+ / DM鼠观察到巨噬细胞渗透以及肾与肾小球肥大均增加，同 时伴有肾小管IV胶原积累以及蛋白尿。而在ICAM-17DM鼠则未能观 察到上述变化。GLP-1对TGF- B、ICAM-1及MCP-1的抑制作用可能 对糖尿病肾病
16、的进展起到延缓作用。1. 5抗炎症细胞因子：IL-10是一个含有178个氨基酸的单链糖蛋口。 现已证实，Th2细胞、Thl细胞、正常B细胞或B淋巴瘤细胞、单核 巨噬细胞、活化的肥大细胞、角化细胞等均可分泌IL-10o IL-10具 有强大的抗炎活性：抑制单核细胞表面主要组织相容性抗体复合体 II类分子人白细胞DR抗原或DP抗原及DQ抗原的表达，降低单核细 胞的抗原递呈能力，阻断抗原特异性的单核、巨噬细胞因子的产生， 如 IL-2、IL-6、IL-8、及 TNF-aC21o IL-10 对 IL-1 和 TNF 产生的抑 制效应是其抗炎活性的关键所在，因为这两种细胞因子对炎症通路和 过程通常具有协同效应凹。IL-10也可抑制活化的单核细胞产生CC 趋化因子，如单核细胞趋化蛋白1、单核细胞趋化蛋白5、巨噬细胞 炎症蛋白Id、巨噬细胞炎性蛋白IB、巨噬细胞炎性蛋白岚、巨噬细 胞炎性蛋口 3B、受调节激活的正常T细胞排泌的因
