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1、化学治疗药物化学治疗药物化学治疗（chemotherapy）： 对病原体（微生物、寄生虫、癌细胞）所致疾病的药物治疗，简称化疗。化疗药物：用于化学治疗的药物，包括： 抗菌药（antibacterial） 抗真菌药（antifungal） 抗病毒药（antiviral） 抗寄生虫药（antiparasitic） 抗肿瘤药（antineoplastic）化疗指数（chemotherapeutic index）CI=LD50/ED50或LD5/ED95耐药性（抗药性）：病原体对药物的敏感性降低，分天然耐药和获得耐药。耐受性：连续用药后人体对药物的反应性降低。机体化疗药物病原体三者相互关系： 机机 体
2、体药药 物物病原体病原体耐药性耐药性致病作用致病作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应机体、药物及病原体的相互作用机体、药物及病原体的相互作用攻击病原体攻击病原体第三十七章 抗菌药物概论抗菌药：能抑制或杀灭病原菌的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素：由各种微生物产生的能抑制或杀灭其它微生物的代谢产物。 分天然的和人工半合成品抑菌药：抑制病原菌生长的药物。杀菌药：杀灭病原菌的药物。常用术语1.抗菌谱：抗菌药的抗菌范围。 分窄谱抗菌药和广谱抗菌药。2.抗菌活性：抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度(MIC)最低杀菌浓度（MBC）3.抗菌后效应(PAE)第三十
3、八章 -内酰胺类抗生素 一类化学结构中含有-内酰胺环的抗生素 包括：青霉素类 6-APA(六氨基青霉烷酸)头孢菌素类 7-ACA（七氨基头孢烷酸）非典型-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂一、青霉素类抗生素天然青霉素青霉素G（penicillin G），又称苄青霉素【特点】1.有机酸，难溶于水，常制成钠盐/钾盐粉剂，但水溶液在室温中不稳定，临用时配制。2.优点：杀菌剂、作用强、毒性低、价廉。3.缺点：不耐酸，不耐酶、耐药现象普遍 抗菌谱窄、引起过敏反应【抗菌作用机制】1.抑制细菌细胞壁合成： -内酰胺环与敏感菌胞浆膜上的靶分子青霉素结合蛋白（PBPs,即细胞壁粘肽合成酶及羧肽酶）结合，从而抑制细菌细胞壁
4、粘肽的合成，造成细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀裂解。2.增加细菌自溶酶活性，致细菌溶解、死亡杀菌作用特点：1.对G+菌作用强，对G-b菌作用弱。 G+菌细胞壁含粘肽多，渗透压高； G-b菌 少， 低， 且具青霉素不易透过的脂蛋白外膜。2.对繁殖期细菌有作用，静止期则否。3.对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。【耐药性产生机制】1.-内酰胺酶水解2.-内酰胺酶与药物牢固结合，不能到达靶点（PBPs）3. 以上为耐青霉素G金葡菌的主要机制4.3. PBPs改变：结构改变or新的PBPs、数量亲和力降低。如耐甲氧西林金葡菌 只对万古霉素、替考拉宁敏感5.4. 细菌外膜通透性改变: 孔道蛋白改变
5、5. 增强药物外排： 胞浆膜主动外排系统（转运子、外膜蛋白 、附加蛋白）6. 自溶酶缺少 【抗菌谱与临床应用】 抗菌作用强，为杀菌药，为以下感染的首选首选药。 G G+ + 球菌、球菌、 杆菌杆菌 G G- - 球菌球菌 螺旋体螺旋体 放线菌放线菌 G G+ + 球菌球菌：溶血性链球菌急性扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症草绿色链球菌细菌性心内膜炎（特大剂量）肺炎球菌大叶性肺炎、败血症、脑膜炎、支气管炎、支气管肺炎敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌化脓性感染、 败血症 （仅对金葡菌有效） 但对肠球菌作用差 G G+ + 杆菌杆菌：白喉杆菌白喉炭疽杆菌炭疽病破伤风杆菌破伤风产气荚膜杆菌气性坏疽、
6、败血症用相应抗毒血清相应抗毒血清+ +青霉素首选青霉素首选。 G G- - 球菌球菌： 脑膜炎双球菌脑膜炎、败血症淋球菌淋病 G G- - 杆菌：杆菌：百日咳杆菌流感杆菌螺旋体螺旋体： 梅毒螺旋体梅毒钩端螺旋体钩体病 回归热螺旋体回归热放线菌放线菌引起脓肿、肺部感染等【体内过程 】1.只能注射给药2.主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障（在炎症时可透过）3.以原形经尿排泄，90%通过肾小管分泌。4.延长青霉素G的作用时间： a.与丙磺舒合用，竞争肾小管分泌途径 b.难溶性制剂：普鲁卡因青霉素 苄星青霉素（长效西林）【不良反应 】1.毒副作用：肌注局部疼痛，高血K+、Na+2.过敏反应：药热、皮
7、疹、过敏性休克 应询问过敏史，避滥用、作皮试，备好急救药品（Adr、GCS），青霉素必须临时配制。3.赫氏反应：治疗螺旋体等感染6-8h后出现半合成青霉素 1.耐酸青霉素：青霉素V 耐胃酸、可口服 不耐酶、对耐药菌无效 抗菌谱与青霉素G相同 用于预防、各种敏感菌轻度感染2.耐酶青霉素： 甲氧西林苯唑西林氯唑西林 氟氯西林双氯西林 耐酸、可口服（甲氧西林除外） 耐酶、对产生-内酰胺酶的耐药金葡菌有强大的杀菌作用 对不产酶的G+菌的作用不及青霉素，对G-菌无作用。 是耐青霉素G的金葡菌感染的首选用药。3. 广谱青霉素：氨基青霉素：氨苄西林 阿莫西林（羟氨苄西林） 耐酸、可口服 不耐酶、对耐药菌无效
8、 对G+菌的作用略逊于青霉素G（对粪链球菌优于青G）；对G-b有较强作用：如伤寒b、副伤寒b、百日咳b、大肠b、痢疾志贺b等，但对绿脓杆菌无效。 用于呼吸道感染、尿路感染、伤寒、副伤寒、脑膜炎（氨苄西林）、幽门螺杆菌感染（阿莫西林）羧基青霉素： 羧苄西林、替卡西林 对绿脓杆菌和变形杆菌作用强 对G+菌的作用不及青霉素G 对G-菌的作用不及氨苄西林 不耐酸、不耐酶 用于绿脓杆菌、变形杆菌引起的感染 常与氨基糖苷类合用，但应分开注射酰脲类青霉素：美洛西林、哌拉西林、 呋苄西林、阿洛西林 在广谱青霉素中抗菌谱最广、抗菌作用最强、对绿脓杆菌有强大的抗菌作用。 不耐酸、不耐酶。二、头孢菌素类抗生素二、头
9、孢菌素类抗生素第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉 头孢氨苄、头孢羟氨苄第二代头孢菌素：头孢孟多、头孢呋辛 头孢克洛第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松 头孢他定、头孢哌酮 第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗【共同点】1.除头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛可口服外其余均需注射给药。2.对-内酰胺酶的稳定性比青霉素高。3.抗菌作用机制同青霉素类，作用更强。4.抗菌谱比青霉素类广。5.过敏反应比青霉素类少。三代头孢菌素特点比较 G G+ +菌菌G G- -菌菌 厌氧菌厌氧菌耐酶耐酶肾毒性肾毒性G G+ +G G- -一代一代+ +- -+- -+二代二代+ + +三代三代四代四代 + +-+-+* *
10、+* *+- - - *对绿脓杆菌有效【临床应用】第一代：耐青霉素G的金葡菌感染第二代：G-菌感染第三代：穿透力强，能透过血脑屏障，危急生命的严重感染第四代：对第三代耐药的细菌感染【不良反应】 过敏反应：皮疹、发热、过敏性休克 肾毒性：一、二代 胃肠反应 二重感染：三、四代 三、非典型-内酰胺类抗生素硫霉素类亚胺培南（亚胺硫霉素）特点：1.广谱、强效、耐酶、不耐酸 2.易被脱氢肽酶水解失活，合用肽酶抑制剂西司他丁疗效增强 临床应用： 亚胺培南/西司他丁钠（泰能）静脉滴注 用于G+、G-的需氧和厌氧菌所致严重感染 不良反应：CNS、肾毒性 美罗培南 帕尼培南 四、-内酰胺酶酶抑制剂 可竞争性与-内酰胺酶牢固结合而使酶失活，减少耐药性产生。克拉维酸（棒酸） +阿莫西林：奥格门汀 +替卡西林：替门汀舒巴坦（青霉烷砜） +氨苄西林 优立新 +头孢哌酮 舒普深 本章小结目的要求：1.掌握青霉素G的抗菌谱、抗菌作用机制及耐药性产生的机理、体内过程、临床应用、主要不良反应及防治。2.熟悉半合成青霉素的分类，各类代表性药物的特点及适应症；熟悉头孢菌素的分类，特点及适应症。3.了解其他-内酰胺类抗生素的应用。 CH2青霉素青霉素G G的基本结构的基本结构
