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1、抗肿瘤药物临床试验技术指导原就一、概述恶性肿瘤是严峻威逼人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得 了肯定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药 物，亟需开发新的药物来满意需要；在抗肿瘤药物的风险效益评估中， 医护人员和患者可能情愿承担相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床讨论除遵循一般药物临床讨论原就外，仍应考虑其特殊性；由于 肿瘤生物学讨论的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不 断涌现，出现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点； 肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些转变使抗肿瘤药物临床疗效评判终点指
2、标也显现较大转变；因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不相宜， 需要更多地探究能加快和促进开发进程的临床讨论策略；本指导原就将对抗肿瘤药物临床讨论一般考虑进行阐述，重点阐述 在不同临床讨论阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床讨论的设计、实施和评判供应方法学指导；申请人在进行临床讨论时，仍 应当参照国家食品药品监督治理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原就和药物临床试验质量治理规范 （GCP）要求进行，对于一般药物临床讨论需要遵从的原就以及与其他指导原就重复内容在本文中不再赘述；本指导原就主要适用于抗肿瘤新化合物的临床讨论，抗肿瘤生物制31 / 29品也可参考部分内容，不适用于
3、中药制剂；药物类别上主要针对细胞毒类抗肿瘤药物临床讨论，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调剂剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原就也将尽可能对此类别药物临床讨论的不同之处进行阐述；本指导原就中的观点仅代表SFDA 当前对抗肿瘤药物临床讨论的一般性熟悉，不能涵盖在新药研发中遇到的全部情形，申请人在讨论中 应始终坚持具体问题具体分析的原就；特殊应留意的是，抗肿瘤药物研 究理论和技术的快速进展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探究更为科学合理的讨论方法，并准时寻求SFDA 药品注册部门的建议；二、临床讨论的总体考虑抗肿瘤药物的临床讨论过程通常分为期
4、、期和期临床试验；期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步讨论， 为后期讨论给药方案的设计供应数据支持；期临床试验主要是探干脆的讨论，如给药剂量探究、给药方案探究、瘤肿有效性探究等，同时也观看安全性；期临床试验就在期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情形，为获得上市许可供应足够证据；需要指出， 这种临床讨论的分期并不是固定的开发次序；在本指导原就中，尽管对、期探干脆试验和期确证性试验区分对待，但统 计假设的建立和检验也可以成为期临床试验的一部分，同样，部分探 干脆讨论也可能成为期临床试验的一部分；由于期临床试验需要供应生存获益的疗效数据，试验周期较长， 因此可以采纳探究的开发模式，
5、依据预定的中期分析方案，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整；应明确每项临床试验的主要目的，各期临床试验间应进行合理连接和有效地推动，依据前期讨论获得信息来设计好下一期的临床试验；尽 可能在早期剔除无效或毒性太大的药物，挑选有潜力的药物进行后期的 更大规模的临床试验；由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床讨论总体开发方案时仍需要考虑以下几个问题：1. 不同受试人群的探究由于细胞毒类抗肿瘤药物具有较大毒性，为防止健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的I 期讨论一般应挑选肿瘤患者进行；在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情形下，肿瘤患者应当采纳标准治疗方法作为一线治疗，标准
6、治疗失败或复发的时候，患者 才能参与试验药物的临床试验；因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿 瘤药物第一在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对三线或二线治疗的确定疗效后，再逐步向一线治疗推动；对某些药物，依据其作 用机制，预期与一线标准治疗联合可能获得协同成效，可能进行与一线 标准治疗联合方案的临床试验，此时可挑选初治患者进行；在某些瘤种中已经明确手术后帮助化疗有利于降低手术后转移复 发，新帮助化疗和同期放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为抗肿瘤药物的多方面应用供应启示， 因此在已确定药物在晚期肿瘤患者中的疗效后，可在相宜的阶段开展临床试验，探究新药与其他治疗方法结合的方式，为扩大临床应用范
7、畴供应依据；2. 不同给药方案的探究通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案亲密相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药剂量等）可能产生不同的剂量限制性毒性（ Dose Limited Toxicity, DLT）和最大耐受剂量（ Maximal Tolerated Dose，MTD ）；对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下应尽量提高给药的剂量达到正确疗效， 因此临床讨论早期宜尽可能对不同的给药方案进行探究，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药 方案；对新型的分子靶向治疗药物而言，其给药方案的探究可能不同于 传统的细胞毒药物的方法；由于肿瘤单药治疗简单产生耐药性， 因此抗肿瘤药物多采
8、纳联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重 叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的 目的；新的作用机制和作用靶点药物的开发也供应了联合用药的理论基 础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗；有些靶向治疗药物单药疗 效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在早期临床讨论，甚至临床 前讨论中考虑联合用药方案的探究也是必要的，特殊是在药物早期讨论 中未能显示出充分的单药活性时，应考虑是否可以进行此方面的讨论；3. 不同瘤种的探究通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一个瘤种有效，也不行能对全部瘤种都具有同样疗效；因此，在临床前药效讨论中，应参考同类化合物或作用
9、机制相像药物的适应症，尽可能多地进行药物的抗瘤谱的挑选；在早期探干脆临床试验中， 也应参考临床前讨论结果挑选多个瘤种进行临床讨论，以获得该药物对不同瘤种敏锐性的初步结果；期讨论再针对某个或几个相对敏锐、最具开发价值的瘤种进行大样本确证性试验， 获得确定疗效后，再挑选其他潜在的有效瘤种进行讨论；基于抗肿瘤药物治疗特点， 在其应用过程中可能会不断对其适用人群和给药方案进行优化，对一种新抗肿瘤药物适用人群和给药方案的探 索和优化可能是无穷尽的， 申请人不行能也不必要在获得全部数据后再进行注册申请；可行的方法是在充分考虑药物的目标人群，目标适应症 的发病情形和治疗现状，新治疗手段在该病治疗中的位置，同
10、类药物的开发情形等因素后，拟订周密合理的临床开发方案来支配临床试验的进 度，挑选可行的最有潜在开发价值的适应症和给药方案进行大样本的确 证讨论先获得上市许可，再考虑上市后进行扩大适用人群，优化给药方 案的讨论；关于已上市药品增加新适应症的具体临床讨论要求可参见已上市抗肿瘤药物增加新适应症的技术指导原就.三、临床讨论一般过程（一）期临床试验新开发的药物自首次进入人体试验，即开头了期临床试验；期 临床试验主要是为了对新药的人体药代动力学和耐受性进行初步讨论， 以此来确定剂量限制性毒性（ DLT），最大耐受剂量（ MTD ），并举荐下一步讨论的给药方案；进入期临床试验前，新药应完成药效学、急性毒性、
11、重复给药毒性以及其他必要的毒理学讨论，初步猜测进入人体试验具有相对的安全性；1. 讨论目的主要目的是探究不同给药方案下的MTD 、DLT、合理的给药方案，确定期临床试验举荐的给药方案；同时明白新药人体药代动力学特点，猎取初步药代动力学参数，并观看初步疗效，进行可能的药代动力学/ 药效动力学 PK/PD 分析；2. 受试人群的挑选I 期临床试验的受试人群原就上应至少符合以下基本标准：1) 经病理组织学和 / 或细胞学确诊的恶性肿瘤患者；2) 常常规治疗无效的或缺乏有效治疗的恶性肿瘤患者，且纳入新药试验后可能受益者；如需要对特定目标人群进行观看，就可有选 择性地入组具有相应目标肿瘤的人群进行讨论；
12、3) 无严峻的造血功能反常（不适用于血液病患者），心、肺、肝、肾功能基本正常；4) 体力状况评分（ PerformanceStatus ， PS） ECOG 0 至 1 级或卡氏评分 70 分（见附件）；5) 应排除以往抗肿瘤治疗的连续效应； 入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔， 通常至少在 4 周以上，防止以往治疗的干扰；6) 至少有 3 个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访；7) 年龄一般 18-65岁，不宜在儿童患者中进行首次人体讨论儿童高发的肿瘤疾病除外 ；8) 生育年龄的受试者应实行有效避孕措施；9) 签署知情同意书；由于抗肿瘤药物往往相伴着较大毒性反应，为防止健康受试
13、者遭受不必要的损害，同时为了真实反映药物在患者中的安全有效性，一般应 当挑选肿瘤患者进行首次人体讨论； 但对于一些非细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，如其毒性较轻，在充分考虑受试者安全的前提下，可考虑挑选健康抱负者进行部分讨论，如单次剂量爬坡试验、药代动力学讨论，挑选健康抱负者可以获得相对精确的药物体内代谢特 征；出于伦理上的考虑， I 期临床试验不应当入选能够在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者，而应挑选标准治疗失败或没有标准治疗的晚期肿瘤患者；由于该类肿瘤患者身体状况通常较差，且在进入试验前往往接受了多种其他治疗，可能影响对药物相关反应的观看，因此制定患者入组标准应特别谨慎；在
14、 I 期临床试验中通常挑选不同瘤种进行试验，瘤种类型可参考临床前药效讨论结果；由于动物试验结果不能完全猜测人体试验结果，也可挑选未知敏锐性的瘤种进行试验；对于分子靶向药物， 依据靶标挑选受试者对疗效的评判以及个体化治疗也是有帮忙的；3. 给药方案给药方案是打算药物疗效和安全性的关键性因素之一，I 期临床试验中应探究相宜的给药方案，探究不同给药方案下的人体耐受性；起始剂量多数抗肿瘤药物的治疗指数很小，较高的起始剂量可能导致患者显现严峻毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有潜力的有效药物不能得 以连续研发；另一方面，如挑选过低的起始剂量，有可能使得试验周期 延长，不利于开发进程，而且从伦理学角度考虑
15、，不应使过多患者暴露 在无效剂量下；因此，起始剂量的挑选应当综合非临床药效、毒理和药代动力学 / 毒代动力学的讨论结果综合考虑；对于细胞毒类药物，期临床试验的单次给药起始剂量运算原就上 相当于非临床试验中啮齿类动物 MTD 剂量的 1/10 ，或非啮齿类动物MTD 剂量的 1/6 ，单位用 mg/m 2表示，同时仍需考察 MTD 剂量在不同种属动物的毒性反应及可逆性，一般应挑选最具相关性的动物的MTD 估算所得剂量， 在未知动物相关性的情形， 宜挑选最敏锐动物 MTD 进行运算；具体可参考细胞毒类抗肿瘤药物非临床讨论技术指导原就；对于一些非细胞毒类抗肿瘤药， 由于其毒性相对较小， I期临床试验的单次给药起始剂量运算可采纳非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（ No Observed Adverse Effect Level，未观看到不良反应的剂量）的1/5 ，或者更高；挑选健康受试者时应参考健康成年抱负者首次临床试验药物最大安全起始剂量的估算指导原就运算起始剂量；多次给药起始剂量主要依据单次给药试验结果确定，同时应综合考虑临床前重复给药毒理讨论结果；如为国外已进行临床试验的新化合物，已有牢靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床讨论数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的；此时应当考虑不同人种间的差异可能带
