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1、第十八章第十八章 作用于作用于阿片阿片受体的受体的镇痛药镇痛药AnalgesicsAnalgesics2疼痛概述l疼痛：多种疾病的常见症状之一。l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。3 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioidagents）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotican
2、algesics）。镇 痛 药4镇痛药的分类镇痛药的分类按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。5第一节第一节 吗啡吗啡及其衍生物及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。6天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。一、吗啡一、吗啡 （MorphineMorphine）7
3、吗啡的性质：吗啡的性质： （1） 化学性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性； 酸碱两性，临床上常用其盐酸盐8（2 2） 稳定性稳定性a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。9b.b.吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pHpH和温度影响和温度影响pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。10吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。11结
4、构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用12吗啡分子的结构修饰13二、二、C3-OHC3-OH的改造的改造v可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。v可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。v可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（Codeine）14二、二、C6-OHC6-OH的改造的改造镇痛活性是吗啡的镇痛活性是吗啡的5 5倍倍活性是吗啡的两倍活性是吗啡的两倍成瘾性更强成瘾性更强15将吗啡的N-CH3用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-苯乙基去甲吗啡
5、（N-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。三、三、1717位结构修饰位结构修饰16羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。三、三、7 7，8 8位双键位双键还原、还原、1414位羟基化位羟基化四、环加成修饰四、环加成修饰 阿片的
6、成分之一阿片的成分之一 双烯结构双烯结构 镇痛活性镇痛活性 惊厥副作用惊厥副作用18五、吗啡五、吗啡类药物的构效关系类药物的构效关系19l阿片受体分型及其效应、受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。受体成瘾性小，镇痛作用也不明显受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明受体对受体介导的反应有调节作用第二节阿片受体及内源性配体（自学）20第三节第三节 合成合成镇痛药镇痛药一、吗啡喃类二、苯吗喃类三、哌啶类四、氨基酮类五、其他合成镇痛药物一、吗啡一、吗啡喃类（喃类（MorphinansMorphinans）吗啡结构中去掉4,5-醚键后称为吗啡喃，结构
7、与吗啡立体结构相同。吗啡E环对活性无影响。镇痛作用弱吗啡的6倍一、吗啡喃类（一、吗啡喃类（MorphinansMorphinans）z激动拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药）z阿片受体拮抗剂，阿片受体激动剂 5倍z用于中重度止痛，麻醉的辅助药物二、二、 苯吗喃类（苯吗喃类（BenzomorphansBenzomorphans） 非那佐辛为受体激动剂， 10倍 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，成瘾性很小 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强24盐酸哌替啶PethidineHydrochloride代谢慢，不易水解，易积蓄，引发癫痫三、哌啶类三、哌啶类1. 4-1. 4-苯基哌啶类苯基哌啶类25又名
8、度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。临床应用26哌替啶进行结构改造哌替啶进行结构改造N-取代基对活性影响不大2. 4-2. 4-苯胺基哌啶类苯胺基哌啶类p丙酰胺结构p亲脂性高，能透过BBBp阿片受体激动剂p短时强效镇痛药p外科手术前后的止痛芬太尼芬太尼的衍生物的衍生物 阿芬太尼25倍 舒芬太尼，四氮唑结构，治疗指数高，安全性好，600-800倍 二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅
9、助麻醉 芬太尼的衍生物 瑞芬太尼，丙酸甲酯结构，易水解，作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（受体激动剂） 芬太尼58倍四、氨基酮类四、氨基酮类 受体激动剂，与吗啡相当 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻-戒毒药 “美沙酮维持疗法”四、氨基酮类四、氨基酮类 酯结构，两个手性 弱受体激动剂 成瘾性很小 适用于由慢性病引起的疼痛 左旋体镇咳 五、其他 环己烷衍生物 弱弱 受体激动剂受体激动剂 外消旋体外消旋体 不抑制呼吸不抑制呼吸 不影响心血管系统不影响心血管系统五、五、 其他其他氨基氨基四氢萘类四氢萘类激动激动/ /拮抗剂，成瘾性小拮抗剂，成瘾性小34Morphine类似物的结构特征平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。35三点结合的受体图象三点结合的受体图象阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方平坦的结构平坦的芳环 本章要求本章要求 熟悉镇痛药的分类 掌握吗啡的结构特征及其结构修饰的方法 掌握合成镇痛药的结构类型、结构特点及代表药物
