变更研究的总体思路课件

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1、变更研究的总体思路课件,变更研究的总体思路 讲习组成员：李志万、王亚敏 药品审评中心 2007.4,变更研究的总体思路课件,2,主要内容 一、前言 二、变更研究的基本原则 三、变更研究的总体思路 四、对几个问题的思考 五、小结,1,变更研究的总体思路课件,3,一、前 言,2,变更研究的总体思路课件,4,变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。 “Change is the only constant” “变化是唯一的永恒”,3,变更研究的总体思路课件,5,变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 Change may generate

2、 “risk” 变化可能产生“风险”,4,变更研究的总体思路课件,6,按变更发生的时间点分类 按变更的项目分类 按变更的程度分类,5,变更的分类,变更研究的总体思路课件,7,本期讲习班讨论的主要内容 针对化学药品上市后的变更 分析常见的五种变更项目 依据变更程度讨论研究思路,6,变更研究的总体思路课件,8,需要指出： 变更研究补充申请 补充申请：管理问题；应根据药品注册管理办法中的有关要求进行。 变更研究：技术问题；讨论各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响，以及如何进行相关的研究验证。,7,变更研究的总体思路课件,9,二、变更研究的基本原则,8,变更研究的总体思路课件,10,变更涉

3、及上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面的变化。 变更可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。 充分评估、验证变更可能对药品质量、安全性和有效性产生的影响。,9,变更研究的总体思路课件,11,变更研究的核心因素 变更项目：具体的变更项目和内容；直观、客观。 变更程度：对产品质量、安全性和有效性的影响；需要分析验证。,10,变更研究的总体思路课件,12,变更项目 原料药生产工艺变更 药品处方和制备工艺变更 注册标准变更 规格变更 有效期和贮藏条件变更 药品的包装材料和容器变更 ,11,变更研究的总体思路课件,13,变更程度 如何评估变更程度？ 如何进行试验验证？,经验总结 理论分析 限

4、定前提条件程度分类研究验证 参考文献 （I、II、III类）,12,变更研究的总体思路课件,14,13,对分类的基本考虑： 根据现行药品注册管理办法等对补充申请的有关规定。 借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的“风险”标准和依据。,变更研究的总体思路课件,15,国外指导原则的调研： 欧盟EMEA：Type I Variation、Type II Variation及Urgent Safety Restriction。 Type I Variation：Type IA只需通知管理当局后即可实施；而Type

5、IB变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。 Type II Variation ：Type I Variation以外的，但不需要重新申请注册（new application procedure）的变更，经管理当局评价、批准后才能实施。,14,变更研究的总体思路课件,16,美国FDA：A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。 A Major Change的变更对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。 A Moderate Change：a Supplement- Changes Being Effec

6、ted in 30 Days，指申请人通知FDA后如后者在30天内未有异议，申请人则可执行；a Supplement- Changes Being Effected，自受理日起可以执行。 A Minor Change只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。,15,变更研究的总体思路课件,17,澳大利亚TGA：管理模式与EMEA基本一致。 Prior Approval Requied，即需要审评批准（A类）。 Self-assessable，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机制。,16,变更研究的总体思路课件,18,FDA、EMEA、TGA的共性： 通过不同等

7、级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。,17,变更研究的总体思路课件,19,I类变更：微小变更，风险小。 在设定前提条件下的变化， 对产品品质基本不产生影响。 Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。,18,变更研究的总体思路课件,20,II类变更：中度变更，有一定的风险。 在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。 Eg: 在

8、药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。,19,变更研究的总体思路课件,21,III类变更：较大变更，风险大。 对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。 Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。,20,变更研究的总体思路课件,22,量变到质变的过程,21,变更研究的总体思路课件,23,研究需要遵循的原则之一： 变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要

9、全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。,22,变更研究的总体思路课件,24,评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。 评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品质量等同，临床治疗等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。,23,变更研究的总体思路课件,25,研究需要遵循的原则之二： 产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按照各变更项目研究的基本思路进

10、行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。,24,变更研究的总体思路课件,26,研究需要遵循的原则之三： 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后13批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用13批样品进行，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。,25,变更研究的总体思路课件,27,三、变更研究的总体思路,26,变更研究的总体思路课件,28,27,明确变更目的 评估变更程度

11、关注关联变更 验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响,变更研究的总体思路课件,29,明确变更目的 变更的原因 拟变更的项目及内容 变更的合理性、可行性,28,变更研究的总体思路课件,30,29,评估变更程度 变更的项目和内容 “风险分析”变更可能对药品品质产生的影响 依据限定条件评估变更程度 设计验证方案和试验,变更研究的总体思路课件,31,关注关联变更 产品某一项变更所引发的其它变更。 对各项变更分别进行分析和评估。 尤其是关注对于药品品质影响程度最大的变更“风险评估的最大化”。,30,变更研究的总体思路课件,32,验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响 分析变更对产品质量、安全性、有效

12、性可能产生的影响 依据变更内容和程度设计验证方案 发生关联变更时，需要注意验证研究的全面性,31,变更研究的总体思路课件,33,验证并评估变更前后产品产品质量等同、临床治疗等效 如变更对产品质量、安全性和有效性有明显影响，需要进行系统研究，证明所实施的变更不会对产品品质产生负面影响,32,变更研究的总体思路课件,34,产品实例：某药物片剂 变更目的：主药对水分比较敏感，解决生产及贮存过程中主药降解问题 。 变更项目：生产工艺。 原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别采用四种设备进行，现均在Forberg一步混合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主药的降解。,33,变更研究的总体思路课件,35,

13、关联变更： （1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量。 （2）变更注册标准，修订有关物质检查和含量测定方法，修订有关物质检查限度，增订水分检查等。,34,变更研究的总体思路课件,36,变更程度 （1）工艺变化： 生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于II类变更；干燥方式等的改变属于III类变更。 （2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在4以下，属于II类变更的范畴。 （3）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查等属于II类变更；修订有关物质检查和含量测定方法等属于III类变更。,35,变更研究的总体思路课件,37,验证研究 （1）对变更后生产工艺的验证和评估，

14、结果显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。 （2）有关物质、含量测定方法的验证，结果显示修订后的方法更为合理。 （3）变更前后产品溶出曲线比较，结果显示溶出行为基本一致。 （4）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品稳定性未发生改变。,36,变更研究的总体思路课件,38,结合其它验证研究工作分析： 工艺变更有利于提高产品质量。 标准变更可以更好地控制产品质量。 变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳定性等没有明显改变。 变更对产品品质没有产生负面影响。,37,变更研究的总体思路课件,39,四、对几个问题的思考,38,变更研究的总体思路课件,40,第一，对变更研究主体问题的思考 生产企业最为全面和准

15、确地了解产品的研发和生产、产品的性质等 生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影响 变更研究的主体是生产企业,39,变更研究的总体思路课件,41,对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。 研究是对公众、企业、产品负责的体现。 反思已经出现的问题，如何避免潜在问题的发生？,40,变更研究的总体思路课件,42,第二， 对变更研究分类问题的思考 变更分类只是提供一种研究思路和参考标准，就具体品种、具体变更内容而言，应注意具体问题具体分析。 应基于对产品的认知基础，认真分析变更的原因、变更的程度及对产品的影响。 注意对研究结果进行全面的分析，评价变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否

16、等效。,41,变更研究的总体思路课件,43,Eg：某软胶囊增加规格 II类变更？ BE研究显示，两规格不等效！,42,变更研究的总体思路课件,44,第三，对变更研究“风险”问题的思考 变更所带来的“风险”大小与所掌握的信息呈正比。 就具体品种的变更研究而言，注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。,43,变更研究的总体思路课件,45,评价“风险”的相关信息和来源,Dissolution, Assay/Potency, Content Uniformity, Appearance, Stability, etc.,Environment,Temp,Humidity,Raw Materials,API,PS,Shape,Surface Area,Purity,Lactose,PS,Moisture,Morphology,Croscarmellose Cellulose,PS,Moisture,Morphology,MCC,PS,Moisture,Morphology,Magnesium Stearate,PS,Moisture,Morphol