突发中毒事件中毒物的基本概念及其健康危害(一)

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1、突发中毒事件中毒物的基本概念及其健康危害（一）、基本概念（一）毒物及分类毒物（poison, toxicant）通常包括以下4个方面的特点：外来性, 引起突发中毒事件的原因均为外来物；此外来物要作用于人群或个体，通过特定的方式与人体接触，经消化道、呼吸道、皮肤等途径进 入人体，并其量达到一定水平； 此物质（或其代谢产物）在体内直 接影响人体代谢过程；要有健康影响的后果，如造成机体暂时或永 久的气质性或功能性异常。一般在医学上，将生物（包括动物、植物、细菌和真菌等）体内形成、 可损害其他生物体的物质称为生物毒素，简称毒素，以区别由人工合 成的物质类毒素。物质有毒或无毒是相对的，并不存在绝对的界限

2、。任何一种物质在一 定条件下可能是有毒的，而在另一条件下则对人的健康是安全无毒的。 著名瑞士毒理学家Paracelsus曾说：物质只有在一定的剂量下才具有 毒性”，毒物与药物的区别仅在于剂量”。从毒物危害控制角度看，也有按其用途和分布范围分为工业化学品、 食品添加剂、日用化学品、农用化学品、医用化学品、环境污染物、 生物毒素和军事毒物等。按急性毒性大小分为剧毒、高度、中等毒、低毒、微毒。（二）毒性及其分级毒性（toxicity）通常是指某种毒物能够造成机体损害的能力，是物质 本身固有的特性。一种毒物对机体的损害能力越大，其毒性越高。在 实验条件下，毒性是指实验物引起实验动物某种毒效应所需的剂量

3、（浓度）。物质毒性大小，通常可用剂量-反应关系表示。引起实验动物某种 反应（效应）所需的剂量愈小，则毒作用愈大；反之亦然。毒性高的 毒物物质以较小剂量即可引起机体损害，毒性低的物质毒物则需大剂 量方可呈现毒性作用。除剂量外，接触条件也影响毒物物质的毒性及 其效应，包括接触途径、接触时间、速率、频率等。表示毒性常用指标有：1. 致死剂量绝对致死剂量（LD100）:指毒物引起受试对象全部死亡所需要的最 低剂量。如再降低剂量，即有存活者。由于绝对致死剂量可随实验动 物品种、敏感性、动物数量不同而发生变化，故难以在实验中得到重 复的结果。一般不用绝对致死剂量来衡量外来化合物急性毒性的大小。最小致死剂量

4、（MLD或LD01）:指毒物引起受试对象中的个别成员 出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。最大耐受剂量（MTD或LD0）:指毒物不引起受试对象出现死亡的最 高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。半数致死剂量（LD5。：指毒物引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价毒物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准。与LD50概念相似的毒 性参数，还有半数致死浓度(LC5。，即在动物急性毒性试验中，使受 试动物半数死亡的毒物浓度。上述LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。2. 最低有害作用剂量阈剂量(threshol

5、ddose):指毒物引起受试对象中的少数个体出现某 种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。在此剂量下的任何剂量都不 应产生损害作用，故又称最小有作用剂量。但实际上，能否观察到毒 物造成的损害作用在很大程度上收到所选用的判定指标及检测技术灵 敏性和精确性的限制。另外，受试对象的数量对此也有影响。阈剂量 分为急性和慢性两种：急性阈剂量为与毒物一次接触所得；慢性阈剂 量则为长期反复多次接触所得。观察到损害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL：是指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起 机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂

6、量或浓度。LOAE促通过实验和观察得到的，是有害作用，应具有统计学意义和生 物学意义。3. 最大无害作用剂量最大无作用剂量(maximalno-effectlevel, MNEL)：指物质在一定时 间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指 标不能发现任何损害作用，的最高剂量。与阈剂量相似，损害作用能 否检出主要与检测方法及样本大小有关。未观察到损害作用剂量（noobservedadverseeffec NOAEL :指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。它是毒理学的一个重要参 数，在制订物质的安全限值时起着重

7、要作用。对于同一种物质，在使用不同种属动物、染毒方法、接触时间和观察 指标时，往往会有不同的LOAEL和NOAEL因此，在表示这两个毒性 参数时应注明具体实验条件。（三）毒性试验1. 急性毒性实验急性毒性（acutetoxicity）是指机体（人或实验动物）一次或24小时内多次接触外来物之后所引起的中毒效应，甚至引起死亡。急性毒性试验是指一次或24小时内多次染毒的试验，是毒性研究 的第一步。要求采用啮齿类或非啮齿类两种动物。通常为小鼠或大鼠 采用经口、吸入或经皮染毒途径。急性毒性试验主要测定半数致死剂量（浓度），观察急性中毒表现，经皮肤吸收能力以及对皮肤、黏膜和 眼有无局部刺激作用等，以提供受

8、试物质的急性毒性资料，确定毒作 用方式、中毒反应，并为亚急性和慢性毒性试验的观察指标及剂量分 组提供参考。2. 亚急性毒性试验亚急性毒性（subchronictoxicity）指染毒期不长（一 般为3个月）或接触毒物时间不长（数十天乃至数月），对机体引起功 能和（或）结构的损害。亚急性毒性是介于急性毒性与慢性毒性之间一种毒性表现，有时也难以划定明确的界限。亚慢性毒性试验以毒物连续反复的染毒、比较充分而适当的接触时间、较大的剂量范围和较 深入的检测，可以观察受试物在实验动物体内所产生的生物学效应， 获得较丰富的毒理学信息，且为慢性试验寻找接触剂量及观察指标。3. 慢性毒性试验慢性毒性(chron

9、ictoxicity)指实验动物或人长期(甚至 终身)反复接触外源物质所产生的毒性效应。时间一般为2年。慢性毒性试验研究剂量-反应关系，确定长期接触造成的有害作用的最低剂 量和未造成有害作用的剂量，为制定人类接触时的安全限量标准以及 危险度评价提供毒理学依据，同时观察毒效应谱、毒作用特点和毒作 用靶器官以及毒作用的可逆性，为毒性机制研究和将毒性研究结果外 推到人提供依据。(四) 毒作用及其分类物质的毒作用(toxiceffect)是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用又 称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害生物学改变，故又 可称为

10、不良效应、损伤作用或损害作用。化学物质的毒作用可根据其 特点、发生的时间和部位，按不同的方法进行分类：1. 速发与迟发作用速发作用(immediateeffect)指机体与化学物质接触 后在短时间内出现的毒效应。迟发作用(delayedeffect)指机体接触化 学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定时间 间隔才表现出来的毒效应。致癌物的潜伏期往往很长，从机体与之初 次接触到出现肿瘤有时需要20-30年时间，又称为远期作用。2. 局部与全身作用局部作用(localeffect)指发生在毒物与机体直接接 触部位处的损伤作用。全身作用(systemiceffect)指毒物经血液循

11、环到 达机体内其他组织器官引起的毒效应。大多数毒物引起全身作用。如 铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。某些毒物 兼有这两种作用。如四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后 分布到全身，对中枢系统以及肝、肾等实质性脏器发挥其毒性。某些 严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸灼伤后，可引起 未接触到酸的肾脏损害。3. 可逆与不可逆作用可逆作用(reversibleeffect)指停止接触毒物后， 造成的损伤可以逐渐恢复。常见于接触化学物质的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。不可逆作用(irreversibleeffect)是指停止接触毒 物后，损伤不能恢复，甚至进一步

12、发展加重。物质的毒作用是否可逆 取决于被损伤组织的修复能力。如对于肝脏这样的再生能力强的器官， 多数损伤是可逆的；而对于神经组织这样再生能力很差的组织，则损 伤多为不可逆的。4. 过敏反应(allergicreaction)也称I型变态反应。该反应与一般的毒 性反应不同。首先，某些作为半抗原的物质(致敏原)与机体接触后， 与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再次与该物 质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应 表现。物质所致的过敏性反应在低剂量下即可发生，难以观察到剂量 反应关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克， 甚至死亡。5. 特异体质反应

13、(idiosyncraticreaction)系由于遗传因素所致的对某些物质的反应异常。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可被血浆中的拟胆 碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。而某些病人又去该酶基因中的个 别单核昔酸发生了改变，使之缺乏分解该药物的能力。当被给予标准 剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛，甚至窒息。再如，先 天缺乏NADH细胞色素b5还原酶活力的患者，对亚硝酸盐类等可致高 铁血红蛋白血症的化学物质异常敏感。原因是该酶基因中的127密码子发生了突变，致使原来的丝氨酸为脯氨酸所取代，故丧失了活性。(五) 靶器官及生物标志毒物被吸收后可随血流分不到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作 用的部

14、位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器 官(targetorgan)。许多毒物有特定的靶器官，另有一些则作用于同一 个或几个靶器官，这在结构与理化性质近似的同系物或同类物中更为 多见。如卤代炷都可以引起肝脏损伤；苯系物则均可通过血-脑脊液屏障而作用于中枢神经系统。另外，在同一靶器官产生相同毒效应的毒 物，其作用机制可能不同。如苯胺和一氧化碳均可作用于红细胞影响其输送氧的功能，但前者是使血红蛋白中的Fe2+M化为Fe3+,形成高铁血红蛋白，而后者是直接与血红蛋白结合为碳氧血红蛋白，两者之 间表现出作用机制的差异。组织器官称为毒物的靶器官是多种因素作 用的结果。机体对于毒物的处置过

15、程、物质本身的结构与理化性质、 组织器官的组织结构与生理功能、代谢酶的活化状态、毒物或其代谢 产物与生物大分子如核酸、酶、受体、蛋白质间相互作用的能力等都 可以明显的影响物质对于特定组织器官的毒作用。生物标志(biomarker)又可称为生物学标记或生物标志物，是指针对 通过生物学屏障进入组织或体液的毒物机体代谢产物，以及它们所引 起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物标志、效应生物 标志和易感性生物标志三类。1.接触生物标志(biomarkerofexposure)是对各种组织、体液或排泄物 中存在的毒物及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的 测定值，可提供有关毒物暴露的信息。接触生物标志又分为体内剂量 标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反应机体中特定物质及 其代谢物的含量，及内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如 血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体 暴露水平。生物效应剂量标志可以反映物质及其代谢产物与某些组织 细胞或靶分子相互作用所形成的反应物含量。这些加合物的形成往往 预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度。故生 物效应剂量标志的使用有助于准确地建立剂量 -反应关系。