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1、分次放射基础课件,分次放射治疗的生物学基础,分次放射基础课件,著名放射生物学家Withers指出：临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点,生物学的合理性和处方剂量设定的科学性。 必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。 “4Rs”概念是重要环节。,分次放射基础课件,4Rs,细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )： 周期内细胞时相的再分布 （Redistribution within the cell cycle） 氧效应及乏氧细胞的再氧合 （The oxygen effect and reoxygenation ） 再群体化(Repopu
2、lation),分次放射基础课件,细胞放射损伤的类型 亚致死损伤(sublethal damage)， 潜在致死损伤(potential lethal damage) 致死损伤(lethal damage)。,一.细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),分次放射基础课件,亚致死损伤 是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。,细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),分次放射基础课件,潜
3、在致死损伤 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。,细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),分次放射基础课件,致死损伤 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。,细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),分次放射基础课件,细胞放射损伤的修复,细胞放射损伤的修复 1）亚致死损伤的修复 是一专业术语，指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细
4、胞增加的现象。 1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。,分次放射基础课件,中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活,分次放射基础课件,细胞放射损伤的修复,影响亚致死损伤的修复的因素 放射线的性质 低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。 细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。 细胞群的增殖状态 未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。,分次放射基础课件,细胞放射损伤的修复,临床意义 细
5、胞亚致死损伤的修复速率一般为30分钟到数小时。 常用亚致死损伤半修复时间（T1/2）来 表示不同组织亚致死损伤的修复特性（小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时或更长，啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反应组织中最长的）。 从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2 =1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。 在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。,分次放射基础课件,细胞放射损伤的修复,2）潜在致死损伤的修复 指照射以后改变细胞的环境条件， 因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象
6、。 Little及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究潜在致死损伤，如果照射后在进行克隆形成分析实验前把细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存活率同步增加。当存在潜在致死损伤修复时，潜在致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显。,分次放射基础课件,密度抑制的平台期细胞的X射线细胞存活曲线,分次放射基础课件,细胞放射损伤的修复,影响潜在致死损伤修复的因素 放射线的质，高LET射线照射没有潜在致死损伤的修复。 细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实。 潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，
7、某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。,分次放射基础课件,二.周期内细胞时相的再分布（Redistribution Within the Cell Cycle）,离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的， 总的倾向是 S期的细胞（特别是晚S期）是最耐受的 G2和M期的细胞是最放射敏感的。 可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。,分次放射基础课件,Sinclair和Morton（1965）,不同周期时相仓鼠细胞的放射敏感性变化,分次放射基础课件,周期内细胞时相的再分布,用S期特异性药物处理诱导产生的细胞周期再分布现象 照射后即刻存活克
8、隆源细胞的分布 杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期，几小时以后为G1期后部的堆积 再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化 而药物的第二个剂量效应是最大的，同样的效应也发生在照射以后，这就是再分布的基础。,分次放射基础课件,用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布,a. 照射后即刻存活克隆源细胞的分布,b. 杀灭S期细胞的药物阻断细胞进入S期、G1期堆积,c. 细胞恢复并移动通过S期处于半同步化,d. 药物的第二个剂量效应最大,分次放射基础课件,周期内细胞时相的再分布,细胞周期再分布的意义 一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象
9、，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。,分次放射基础课件,三. 氧效应及乏氧细胞的再氧合（The oxygen effect and reoxygenation）,氧的重要性 早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在（Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957）。 氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg 氧增强
10、比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio OER），通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。,分次放射基础课件,氧效应及乏氧细胞的再氧合,氧效应的机制 “氧固定”假说（Oxygen FixationHypothesis） 带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对（这些电子对寿命极短，约为1010秒） 生物物质吸收了放射线以后形成自由基（击断化学键造成靶分子的损伤，并最终以损伤的形式表达出来。 在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基（RO2），它是靶物质的不可逆形式，使损伤被化学固定下来，称之为“氧固定假说”
11、。,分次放射基础课件,氧效应及乏氧细胞的再氧合,肿瘤乏氧和乏氧细胞 首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson 和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。 有活力组织的厚度为100-180um， 当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。 那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。,分次放射基础课件,氧效应及乏氧细胞的再氧合,测定肿瘤乏氧水平的方法 存活曲线的分析 夹持肿瘤血管。 测量血管间距、血管密度、 测定肿瘤代谢活性； 采用特异的放射活性物质或荧光标记的化合物结合到乏氧细胞等。 直接测定人肿瘤乏氧细胞的方法是采用氧
12、电极以决定氧分压。 用这些方法进行的几个临床实验已间接地证明了人实体肿瘤内有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。,分次放射基础课件,氧效应及乏氧细胞的再氧合,.乏氧细胞的再氧合 直径 1mm的肿瘤是充分氧合的超过这个大小会出现乏氧。 如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的，这时的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。,分次放射基础课件,计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活曲线,分次放射基础课件,四.再群体化（Repopulation）,基本概念 损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、
13、恢复组织原来形态的过程称做 再群体化。 再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。,分次放射基础课件,加速再群体化。 大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线，A.曲线1是未照射的对照组的生长曲线；曲线2是照射后即刻的肿瘤生长曲线；B. 照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化。,单次20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。,分次放射基础课件,再群体化（Repopulation）,加速再群体化 照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前
14、分裂得更快，这称之为加速再群体化（accelerated repopulation ）。 Withers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献，分析了达到50%控制剂量(TCD50)与分次治疗总时间的关系，结果提示:人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。,分次放射基础课件,头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关系,分次放射基础课件,再群体化,临床意义： 受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。 放射治疗期间存活的克隆源性细胞（Clonogenic Cell）的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤
15、之间效应差别的重要因素之一。 在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。 如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。,分次放射基础课件,五.临床放射治疗中非常规分割治疗研究,基本原理 分次剂量之间细胞亚致死损伤的修复 总治疗时间与干细胞的再群体化组织 分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。,分次放射基础课件,超分割放射治疗(Hyperfractionation ),基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别，最大限度地保护晚反应组织 纯粹的超分割可以被定义为
16、：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射2次。,分次放射基础课件,超分割放射治疗(Hyperfractionation ),每天2次并不是超分割的限制，可把剂量分得更多更小（但应使分割剂量处在曲线弯曲部位以上） 来进一步减轻晚期损伤。Withers介绍了转折剂量的概念（ flexure dose Df），指在剂量-效应曲线开始出现有意义弯曲的那点上的剂量。,在实践中这点是在0.1/比值剂量上（/的十分之一），即曲线在该组织/比值的1/10处弯曲。 早反应组织的/是 6-12Gy 晚反应组织的/是 1-5Gy。 因此早反应组织的Df是0.6-1.2Gy，晚反应组织是0.1-0.5Gy，如脊髓、肾、肺或晚期的皮肤挛缩。,分次放射基础课件,欧洲协作组（the European Cooperation Group 头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC 22791,方案 超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy2 / 天 ) 与常规70Gy/35次/7周相比 结果 1、肿瘤控制和5年生存率升高，40-59%， 说明提高了疗效 2、没有明显增加副作用。 3、此方
