《子宫内膜容受性的评估及改善方法》由会员分享，可在线阅读，更多相关《子宫内膜容受性的评估及改善方法（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、子宫内膜容受性的评估及改善方法作者：王蕾段金良来源：医学信息2014年第08期摘要：胚胎质量与子宫内膜容受性是影响辅助生殖技术成功率的两个最重要因素。当子宫内膜容受性存在缺陷会影响受精卵的着床从而导致不孕症和降低辅助生殖技术的成功率。因此，对子宫内膜容受性进行正确的评估与合理的干预是生殖医学界研究的热点。关键词：子宫内膜容受性；评估；干预；改善胚胎着床是一个复杂的涉及众多生物机制的程序化过程，其中胚胎质量与子宫内膜容受性是两个最重要的因素。所谓的子宫内膜容受性即子宫内膜对胚胎的接受能力，是指子宫内膜处于一种允许囊胚定位、粘附、侵入并使内膜腺体间质发生改变从而导致胚胎着床的状态。当子宫内膜容受性
2、存在缺陷，会影响受精卵的着床，导致不孕症和影响辅助生殖技术的成功率。因此，对子宫内膜容受性进行正确的评估与合理的干预、改善是生殖医学界研究的热点。1子宫内膜容受性的调节及评估1.1形态学评估1.1.1子宫内膜胞饮突 大量研究证实，胞饮突是子宫内膜容受性建立和植入窗开放的重要形态学指标，成熟期胞饮突的出现标志着子宫内膜处于最佳状态。扫描电镜对子宫内膜连续监测显示：自然周期中胞饮突于月经第1819 d开始出现，成熟时间于月经第2021 d，持续时间48 h，与子宫内膜最大接受性出现时间一致。有研究结果表明，动物胚泡的着床位置均出现在胞饮突区域，粘附在胞饮突顶端。胞饮突表达量与胚泡着床率呈正相关，因
3、此胞饮突被认为是子宫内膜容受性的形态学标志1。1.1.2超声学指标1.1.2.1内膜厚度 超声检查时，子宫内膜厚度主要是指子宫前后壁的内膜厚度与宫腔间隙的总和。有研究显示，在IVF助孕周期中，妊娠组和非妊娠组的妇女子宫内膜厚度有显著差异，内膜厚度1.1.2.2内膜类型 子宫内膜类型是指子宫内膜与肌层相对回声状态的分型，最常用的方法为三分法，即A型为多层或三线型子宫内膜，其中部以及外层的回声较强，宫腔中线的回声较为明显。B型为弱三线型，其宫腔中线的回声不明显，C型为均质强回声，无宫腔中线回声。多数学者认为IVF助孕周期中HCG日内膜回声类型与胚胎植入率相关，具有三线型内膜的妇女妊娠率显著高于均质
4、型内膜的妇女，取卵时内膜的类型比厚度更能代表子宫内膜的容受性4。1.1.2.3内膜容积 三维超声成像技术可以对超声影像数据进行三维重建，以此显示检测部位的3D结构，因此也可以对子宫内膜的容积进行测量，有研究报道，当内膜容积2 mL时受孕率显著提高5。1.1.2.4子宫动脉血流状况 对子宫动脉血流情况进行诊断时，彩超检查可以确定其相关参数。目前，阻力指数（RI）和博动指数（PI）是最为常见的检测指标，RI和PI低，说明血管阻力低，卵巢及子宫灌注良好，反之，血管阻力高，子宫动脉血流少，子宫的整体血流灌注较差。若RI持续增高，子宫内膜血供不良，胚胎则不能着床或着床后稳定性差6。1.2激素及活性分子调
5、节1.2.1雌、孕激素受体 在正常月经周期中，雌、孕激素通过单独作用和协调作用共同影响子宫内膜的容受性。子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞上存在雌激素受体（ERs）和孕激素受体（PRs），生理状态下，雌激素上调ERs和PRs，孕激素下调ERs和PRs7。分泌期血清P升高及内膜局部PRs下调是触发种植窗起始的关键因素，PRs下调启动了子宫内膜功能分化以及分泌蛋白的产 生8。ERs和PRs于月经第19 d突然消失，与胞饮突的出现同时发生，所以ERs和PRs的重新分布与降调被认为是胚胎着床窗开启的标志9。1.2.2白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor，LIF） LIF是一种分
6、泌型糖蛋白，属于白细胞介素（IL）-6家族。LIF在人子宫内膜增殖期表达低下，在分泌中、晚期子宫内膜腺上皮中表达最强，与胚胎着床的时间一致。Mikolajczyk 等10测定了正常、不孕、复发性流产妇女的宫腔冲洗液及血清中的LIF浓度。结果提示有生育能力缺陷者子宫微环境的LIF产生减少，而血清中的LIF与宫腔冲洗液中的LIF无相关性，对生育能力的评价无价值。1.2.3基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） MMPs是一类能水解细胞膜和细胞间基质的蛋白水解酶，组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloprot
7、einases，TIMPs）是MMPs的特异性抑制剂， 它以共价键的形式与MMPs相结合成11复合体，特异性抑制MMPs的活性。胚胎着床的关键步骤之一是滋养细胞对其游走部位细胞外基质（extralcellular matrix，ECM）的降解，正常情况下，MMPs和TIMPs相互作用，使ECM处于动态平衡中，MMPs活性增强或TIMPs活性降低都会破坏ECM的动态平衡。目前人类细胞中已发现24种MMPs和4种TIMPs。Konac等11采用RT-PCR技术对不明原因不孕及IVF着床失败的妇女子宫内膜进行检测，结果表明其MMP-2及TIMP-3的表达比生育妇女降低。1.2.4整合素 整合素是细胞
8、粘附分子家族的主要成员，其主要功能为介导细胞与细胞及细胞与ECM之间的粘附，其中整合素v3是目前公认的最具有代表性的反应子宫内膜容受性的粘附分子。它在月经周期第19 d以后出现在子宫腺上皮和子宫内膜上皮中，与种植窗口期开放的时间一致。1.2.5骨桥蛋白（osteopontin，OPN） OPN是整合素配体家族成员之一，OPN-整合素v3复合体在子宫内膜种植期表达量最大，它出现在子宫腔上皮顶端促进胚胎粘附。Du Qursnay等12的研究表明，骨桥蛋白主要介导细胞间粘附，在单纯多囊卵巢的妇女种植窗口期明显降低，而整合素v3的表达无改变，说明骨桥蛋白对子宫内膜容受性的影响可能发生在整合素之前。1.
9、2.6 HOXA10基因 HOXA10基因被认为是有力表达整合素V3的一种转录因子，与调控胚胎发育和正常月经周期中的子宫内膜生长所表达的基因是同源家族成员，被视作子宫内膜容受性的标志物13，该基因通过诱导子宫内膜的成熟而指导胚胎着床。胚胎植入是胚胎和母体共同作用的过程。一旦胚胎发育到囊胚阶段，植入子宫内膜孵化，胚胎必须正确地植入母体，这一过程需要HOXA10基因表达，而通过甲基化抑制HOXA10基因可能导致植入失 败14。2改善方法2.1子宫内膜机械性刺激 子宫内膜机械刺激是指通过机械的方法对子宫内膜造成局部的损伤，从而达到促进内膜微环境中炎症因子释放、血管网重建及促进子宫内膜增殖等目的的一种
10、方法。分为局部诊刮、活检针抽吸、宫腔全面诊刮等。Barash等15最先研究发表了子宫内膜机械性刺激在促进着床中可能的作用，研究认为在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗周期前进行子宫内膜搔刮能显著改善妊娠结局。Zhou等16研究控制性超促排卵（COH）周期子宫内膜机械性刺激对胚胎着床的作用，他们提出，对COH周期患者增生期子宫内膜进行机械性刺激可能延迟了子宫内膜发育，改善子宫内膜与胚胎之间的同步性，最终提高妊娠率。Gnainsky等17的研究首次证实，子宫内膜机械性刺激可以通过触发炎症反应改善子宫内膜容受性，研究中发现，进行子宫内膜机械性刺激后，子宫内膜树突状细胞和巨噬细胞数，促炎症细胞因子
11、如肿瘤坏死因子、生长调节致癌基因、白介素-15、巨噬细胞炎性蛋白1B和骨桥蛋白水平均显著提高。 而Kalma等18则首先对子宫内膜机械性刺激促进着床的基因调控方面进行了研究，研究发现，对子宫内膜机械性刺激后一周期第2021 d收集的子宫内膜样本进行微阵列测序，一些参与胚胎着床的基因表达上调。支持了局部损伤通过调节各种基因表达从而增加子宫内膜容受性的假设。但是否在任何时机进行子宫内膜机械性刺激均能改善子宫内膜容受性呢？有研究表明19，IVF患者在取卵后短时间内进行子宫内膜活检，除非是活检后立即移植，否则对着床似乎没有不良影响。但Karimzade等20对IVF助孕患者进行前瞻性研究发现，取卵日进
12、行子宫内膜机械性刺激组的临床妊娠率于继续妊娠率显著降低，认为取卵日进行子宫内膜机械性刺激降低了子宫内膜容受性。总之，子宫内膜机械性损伤在促进着床和提高妊娠率中有重要的作用，然而机械刺激的时机、强度、次数和方式等都还不明确，还需要大量的随机对照研究来解决。2.2激素调节 子宫内膜是卵巢激素作用的靶器官，正常的雌孕激素水平及雌孕激素比值可以维持正常的子宫内膜容受性。根据子宫内膜的状况，结合卵泡的发育、血清雌孕激素水平、适时添加雌孕激素可以调整子宫内膜容受性。在COH周期时，P浓度过高导致胞饮突的提前出现，使胚胎与子宫内膜着床窗的发育不同步，有多位学者研究显示，于取卵日及取卵第2d每天应用米非司酮2
13、.5 mg，可以通过拮抗过早出现的高孕激素作用从而矫正子宫内膜的过早黄素化和恢复子宫内膜容受性。也有临床研究发现加用生长激素促排卵有利于改善子宫内膜厚度与形态21。2.3宫腔灌注 宫腔灌注是指将某些药物或细胞因子推注到宫腔内，已改善内膜状态的方法。Licht等22首次报道了宫腔内灌注HCG对子宫内膜的作用，认为胚胎移植前使用HCG500 IU/mL可显著抑制子宫内膜中胰岛素样生长因子结合蛋白1和巨噬细胞集落刺激因子的表达，增加LIF，VEGF和基质金属蛋白酶9的表达。Banerjee等23研究发现HCG可以诱导子宫内膜上皮细胞产生更多的前列腺素E2，从而促进子宫内膜细胞增殖、分化和增强血管渗透
14、性的作用，利于胚胎植入。宫腔灌注HCG后还能通过旁分泌的形式作用于子宫内膜上皮细胞和血管内皮细胞，促进母胎界面血管形成，增强母胎间的免疫耐 受24。有研究发现，对复发性流产患者宫腔灌注免疫球蛋白后，患者血清中的粒细胞集落刺激因子浓度增加，Gleicher等25报道，宫腔灌注300 ug/mL浓度的粒细胞集落刺激因子对子宫内膜厚度及容受性有明显的改善作用。综上所述，子宫内膜容受性受激素、细胞因子等多方面调控，在不孕不育诊疗中，我们应重视对子宫内膜容受性的评估，对于子宫内膜容受性欠佳的患者我们更要个体化的分析原因及合理的对症干预。参考文献：1Kodaman PH， Taylor HS. Hormo
15、nal regulation of implantationJ.Obstet Gynecol Clin North Am，2004，31：745-7662Chen SL， Wu FR， Chen X， et al. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro ertilization and embryo transfer.a retrospective cohort studyJ.Reprod Biol Endocrinol，2010，8（1）：30-363Al-Ghamdi A， Coskum S， Al-Hassan S， et al. The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and enbryo-transfer（IVF-ET）
