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1、现代药剂学研究进展,中国药科大学药剂学教研室 周建平,现代药剂学的核心内容： 在现代理论指导下，应用现代技术开展药物剂型及制剂的研究，并完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制。 药物传递系统（drug delivery system, DDS）是现代药剂学科学技术进步的结晶，突破性进展的重要标志性成果 现代药剂学研究领域中取得的主要成果，概括为： 快速起效、 缓控释、 靶向性 （新技术、 新制剂、 新剂型）,1. 快速起效新技术、新制剂与新剂型,根据某些需及时治疗的疾病（如心绞痛等），尽管临床首选方案是采用注射给药，但该用药方案必须在医疗机构中实施，对处理远离医疗机构的突发性病例无能
2、为力 虽然散剂、颗粒剂、泡腾制剂的冲服固然有快速起效作用，但携带和使用极为不便 快速起效、携带方便的药物制剂及剂型是其主要研究方向 口腔、鼻腔和肺部给药系统为研究热点,1.1 速释型口腔给药系统,药物经口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃肠道和肝脏“首过效应”），提高服药顺应性和临床疗效等特点。速崩和速溶技术是速释型口腔给药系统的主要技术。,速崩技术 系利用处方中崩解剂遇水快速膨胀快速崩解快速释放快速起效之目的， 该技术制备的片剂一般片型较小，硬度适中。,速溶技术 系利用处方组分遇水快速溶解骨架快速溶蚀药物快速释放快速起效之目的 采用该技术制备的片剂一般片型较小，硬度较小，
3、具有蜂窝状结构，需特殊包装，可在无水情况下含服 冷冻干燥技术制备工艺较成熟，上市品种名称有：Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等。,口腔速崩和速溶技术,技术名称 类型 技术特征分散型 速崩高效崩解剂和适量表面活性剂微泡型 速崩崩解剂和少量发泡剂（CO2）冷冻干燥 速溶冷冻干燥获高空隙率骨架喷雾干燥 速溶喷雾干燥获多孔颗粒直接压片微粒载体 速溶闪流技术获无定型颗粒直接压片固态溶液 速溶固态溶液除溶剂获高空隙率骨架颗粒表面润湿 速溶湿材直接压片后干燥获多孔结构微型致孔 速溶挥发组分压片后除去获微孔结构,1.2 速释型鼻腔给药系统,药物经鼻腔粘膜众多的细微绒毛表面和毛
4、细血管迅速吸收进入人体循环，避免胃肠道和肝脏“首过效应”，具有快速起效特征。（应注意纤毛毒性问题） 该系统对大多数小分子药物具有吸收迅速、完全（如可卡因、纳络酮、阿托品、维生素、雌二醇等），提高大分子和生物技术药物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中经鼻腔接种疫苗的传递系统已取得了较大进展。,鼻腔接种疫苗的传递系统研究近况,种类 疫苗种类制剂主要组分 效果混悬液 肺炎球菌疫苗生理盐水 与皮下注射相当溶液剂 白喉毒素疫苗吐温、甘油等 与皮下注射相当微粒 流感病毒疫苗聚乳酸等衍生物 产生极高的抗体微乳 合胞病毒包膜抗原吐温、Pluronic等 促进粘膜转运 脂质体 灭活鼠疫菌疫苗 卵磷脂等 显
5、著增加应答 流感病毒核蛋白 卵磷脂等 促进免疫应答纳米粒 百日咳疫苗 脱乙酰壳聚糖 与皮下注射相当 流感病毒疫苗脱乙酰壳聚糖 比皮下注射更强,1.3 速释型肺部给药系统,鉴于肺部的吸收总面积大（约为25100m2），肺部给药与静脉注射具有相当的起效速度，50年代气雾剂即用于肺部给药，肺部给药系统2002年的销售额达23亿美元，2005年预计可达91亿美元。干粉吸入剂是近年来肺部给药系统的研究“热点” 该制剂的关键技术是：有效控制药物粒径（适合肺部给药的微粒粒径约为5m）和改进吸入装置,微粒制备技术,技术名称 技术特征 微粒特气流粉碎 高速运动粒子间碰撞粉碎 不规则球磨粉碎 硬质球体间碰撞粉碎
6、不规则喷雾干燥 药物溶液喷雾干燥 均匀球体超临界粉碎 CO2超临界粉碎 不规则水溶胶 溶胶快速沉淀 球体或不规则控制结晶 改变溶剂快速结晶 球体或不规则,给药装置的发展,英文名称 中文名称 适应性MDIs（Meter Dose Inhaler） 压力定量装置 液体制剂DPIs（Dry Powder Inhaler） 干粉吸入装置 固体微粒UIs（Ultrasonic Inhaler） 超声动力装置 固体/液体LBIs（Liquid-based Inhaler） 液态吸入装置 液体制剂,2缓控释新技术、新制剂与新剂型,缓控释技术种类繁多，上市品种已达数百种，但绝大部分属于缓释型，真正意义上的控释
7、制剂较少。 根据释药机理，缓控释技术可大体分为骨架型和包衣型（突释现象）,2.1 注射型缓控释技术进展,第一类制剂：已较早用于临床，延效时间较短； 第二类制剂：具有超长效作用，已有部分产品上市 第三类制剂：固体植入剂已用于临床（需手术埋植，前景欠佳） 采用液体注射在体凝固技术制备的埋植系统，因避免手术埋植具有较高的开发潜力。,在体凝固系统分类 类型 技术特征 常用材料 热塑塑料 低熔点材料 聚乳酸、乙交酯、内酯等 已需加热后使用 在体交联 热硬化、光交联 海藻酸、寡糖、聚乳酸等 离子交联等 在体沉淀 溶剂迁移、 聚丙烯酸类、泊洛沙姆等 热诱导等 在体固化 遇水形成 植物油、脂肪酸甘油酯等 凝胶
8、状液晶结构,2.2 水凝胶缓控释技术进展 亲水凝胶具有阻滞药物扩散而起缓释作用，鉴于水凝胶有吸收大量水分的能力，从生物学角度看，具有获得免疫耐受表面和基质的必要性质和较好的组织相容性。 分子（印迹）烙印（molecular imprinting）技术在制备智能、刺激敏感型水凝胶方面的应用，使水凝胶在不同pH、温度、离子强度、电场等特定环境下调节药物的释放，促进了水凝胶技术在药物传递系统方面的进一步发展。 自调式给药系统：将葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝胶，葡萄糖氧化酶+葡萄糖酶促反应葡萄糖酸pH凝胶膨胀控制释放胰岛素。,水凝胶缓控释技术进展,水凝胶种类 模型药物 特征明胶及衍生物 胰岛素 酶
9、感应，pH敏感聚乙烯醇及衍生物 胰岛素 酶感应，pH敏感N-异丙基丙烯酰胺 茶碱 热和离子强度敏感小分子明胶及衍生物 亚得里亚霉素 pH敏感,2.3 胃内滞留漂浮型缓控释技术进展 胃内滞留漂浮型给药系统旨在提高下述药物的疗效： （1）小肠上部吸收的药物（如维生素类等）； （2）某些弱酸性、中性或碱性药物在胃液（酸性）中溶解度大于肠道环境，当经过肠道时会降低溶解度和吸收速度的药物； （3）抗酸剂和在胃中起作用的药物。最初的设计方案主要是采用轻质材料（密度1）提高制剂在胃中的滞留释药时间，气体漂浮、生物粘附和支架滞留是其新进展（见下表）。 支架滞留技术系采用体内生物降解材料制备弹性支架折叠装入胶囊
10、，服用后囊壳溶解，支架恢复原状滞留于胃中，支架形状有：镂空四面体、环型和几何框架结构等，若在支架中加入适量硬质材料可延长胃内滞留时间。,胃内滞留漂浮型技术进展,类型 剂型 技术特征/ 主要组分气室漂浮型中空小丸/微球等内含气体使密度水、空气微泡漂浮型胶囊/多层片等 产气漂浮（酸+碳酸盐）体积膨胀型胶囊/片剂等 体积膨胀滞留胃中 高膨胀亲水材料胃内粘附型微粒或微球 材料遇水粘附于胃壁 丙烯酸类阳离子材料胃内支架型胶囊 囊壳溶解支架弹开 聚乳酸等生物降解材料,3靶向性新技术、新制剂与新剂型,“广义靶向”制剂大体分类 作用特征 给药途径/典型制剂 给药部位 腔道、皮肤和关节等/局部注射 经胃肠道定位
11、 胃/肠溶、结肠定位 经循环系统定位 注射/微粒注射传递系统 发展方向：被动主动靶向给药系统,3.1 结肠定位技术新进展,结肠定位技术分类 类型 释药特征 典型材料/技术进展pH依赖 高pH时溶解释药肠溶材料已用于临床时间依赖 设定时间溶解释药交联/高聚物已用于临床综合时滞 pH和时间综合型肠溶和交联已用于临床结肠粘附 高聚物经结肠酶降 岩藻糖胺 动物研究 解成小分子粘性物 及其衍生物 （定位和缓释）酶依赖 结肠酶降解释药果胶、多糖、 环糊精偶氮类高聚物等 临床研究机械脉冲 外部控制释药电磁/超声波 动物研究直接靶向 作用于M和巨噬细胞 靶向微球 动物研究,3.2 脂质体技术研究进展,脂质体（
12、liposomes）是最早用于靶向给药的载体，因其生物相容性好，载药及靶向效果明确。 主要研究方向：免疫、长循环、前体脂质体等 抗体介导脂质体：抗体-PEG-脂质体（PEG具有屏蔽RES的识别）。 受体介导脂质体：叶酸-PEG-脂质体（对肿瘤细胞有明显靶向性） 糖残基的靶向性研究成果的应用等,主动靶向型脂质体基本类型,类型 技术特性 主要组分抗体介导型屏蔽RES识别， 单抗-PEG-脂质体 抗原-抗体特异结合受体介导型受体-配基特异作用 叶酸、甘乳糖脂质体pH敏感型酸、碱调节释药 pH敏感类脂或聚电解质温度敏感型温度调节释药卵磷脂酰胆碱等磁性定位外加磁场定位磁性材料（Fe3O4等）,3.3 微
13、球技术进展,微球（microspheres）系用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球体或类球型微粒，其粒径一般在1500m。 微球制剂分类：速释型（肺吸入等）、缓控释型（口服胃内漂浮、胃肠道粘附等）和靶向型三大类 主要研发方向：注射型缓控释（如肌肉、皮下注射）和靶向（如静脉、动脉注射） “突释”问题：洗脱、包衣、修饰等,微球制备主要技术,类型 技术特征 主要组分乳化-化学交联法 载体溶于水乳化交联固化 明胶、白蛋白、 壳聚糖等 乳化-溶剂蒸发法 载体溶于挥发溶剂乳化 聚合酸酐、聚酯等 挥发固化 乳化-加热固化法 载体溶于水乳化加热 固化 白蛋白等喷雾干燥法载体溶液喷雾法分散干燥固化 白
14、蛋白、壳聚糖相界面聚合载体单体在相界面交联聚合成微球 聚氨酯、聚醚多 元醇等,3.4 纳米粒技术进展,自1959年理查得费因曼提出纳米概念至今，纳米技术已广泛用于各个领域，纳米粒药物传递系统（见下表）的研究和应用，使现代药剂学研究内容进入了一个崭新阶段。 类型 粒径范围主要载体组分纳米级脂质体 10500nm卵磷脂等表面活性剂纳米级微球 10500nmPLA等生物降解聚合物固体脂质纳米粒 10500nm硬脂酸等类脂质材料微乳 10100nm表面活性剂、助表等聚合物胶束 100nm具有两亲性质的聚合物,3.4.1 固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles
15、，SLN）是由多种类脂质材料（如脂肪酸、脂肪醇等）形成的固体纳米级颗粒，其性质稳定，制备工艺简单（见下表） 具有缓释（口服、im、肺吸入、透皮等）和靶向（iv）作用。但载药能力有限（一般仅15%），类脂转晶或发生凝胶化等不稳定现象。,固体脂质纳米粒制备方法,制备方法 载体及辅料 技术特征/药物高压均质法 硬脂酸、普罗沙姆等 加热熔融高压分散 冷却固化/喜树碱（iv）微乳稀释法脂肪酸、乳化剂 加热乳化成微乳，冷水 和助乳化剂 稀释固化/环孢素（iv）溶剂挥发法类脂、有机溶剂、 类脂溶解后制成微乳， 乳化剂 除溶剂固化/醋酸胆固醇,3.4.2 微乳（microemulsions）,微乳一般由油、水
16、、乳化剂和助乳化剂组成，属于热力学稳定体系，制备工艺简单，但载油量、载药量一般小于乳剂 液体自微乳属于高浓度微乳，载药量大，稳定性好（应注意稀释后稳定性问题） 固体微乳属于固化的自微乳体系 自乳化制剂形成乳剂,微乳、自微乳和固体微乳的特点,类型 处方主要组分 用途微乳 油、水、乳化剂 口服、注射、透皮 和助乳化剂（稀溶液） 自微乳 油、乳化剂、助乳化剂 口服（软胶囊 （或含少量水，粘稠液体） 或硬胶囊）固体微乳 油、乳化剂、助乳化剂 和吸收剂（固体） 口服（固体制剂）,3.4.3 聚合物胶束,聚合物胶束（polymeric micelles）是由具有两亲性质的聚合物分子链卷曲形成的微粒，该微粒具有内部疏水，外部亲水的特征，粒径一般100nm。 聚合物胶束包埋药物的能力与胶束和药物性质有关，疏水链增长及药物疏水性增强包埋，但疏水链过长使胶束粒径变大，易被RES破坏，稳定性下降。 载药聚合物胶束已用于许多难溶性药物的载体，特别是抗癌药。,载药聚合物胶束制备方法,制备方法技术特征物理包埋法/透析法聚合物溶于有机溶剂，加入药物搅拌包埋， 蒸馏水透析后冷冻干燥乳化法 聚合物、药物溶于不同溶剂，混
