氢化可的松(hydrocortisone，HC)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，其结构式如图1所示药 物 简 介目前中国、英、美、日、法等国及欧洲药典均有收载5体HC是哺乳动物肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素，其药理作用是通过弥散作用于靶细胞，与其受体相结合，形成类固醇-受体复合物，激活的类固醇-受体复合物作为基因转录的激活因子，以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合，调控基因转录，增加mRNA的生成，并以此为模板合成相应的蛋白，这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应; HC能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药 1948年，美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效因发现可的松和HC的药理作用，Hench、Reichstein和Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖，并从此掀起了开发皮质激素的高潮。
Wendler等用化学法合成了HC，但由于步骤多、收率低，导致药品价格昂贵而难以工业化此后，人们开始把目光转向生物转化方 法Fieser首先采用微生物转化方法使HC工业化生产成为可能为提高转化率和收率，国内外研究人员做出了不懈努力，并取得较大进展本品位白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质在乙醇或丙酮中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎 不溶，在水中不溶熔点为212~222℃，比旋度位+（162°~169°）（1％乙醇），吸收系数（242±1nm）， 435氢化可的松• 中文名称：氢化可的松 . 英文名称：hydrocortisone . 其他名称： 皮质醇(cortisol) . 定义1：天然短效肾上腺皮质激素类药有抗炎作用及免疫抑制、抗毒 、抗休克作用，用于治疗肾上腺皮质功能减退症、严重感染、 自身免疫性疾病、过敏性疾病、各种原因引起的休克、血液系 统疾病、激素合成障碍所致的各型肾上腺增生症及某些炎症疾 病 . 定义2 ：学名：11β，17α，21-三羟孕烯-3，20-二酮人类的主要糖皮 质素，由黄体酮转变而成在血液中与皮质素运载蛋白结合， 有强的抗炎活性。
能促进肝糖原分解、糖原异生、调节微循环 和维持血压 . 所属学科：免疫学（一级学科）；应用免疫（二级学科）；免疫治疗（三 级学科）生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） • 氢化可的百科名片： •人工合成也是天然存在的糖皮质激素，抗炎作用为可的松的1．25倍 ，也具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克及一定的盐皮质激素活性 等，并有留水、留钠及排钾作用，血浆半衰期为8～12小时本药可 以引起变态反应，有2例静脉注射后出现了包括呼吸系统损伤的致死 性的过敏性休克反应支气管哮喘的病人经鼻内吸入或静脉注射氢化 可的松醋酸酯，也可能引起过敏性休克如果服用本药剂量每日大于 50mg，则会引起cushing样反应，如颅内高血压、青光眼、囊下白 内障、胰腺炎、骨骼无菌性坏死、腹膜炎、肥胖、满月脸、精神综合 征、水肿等• 适应症 • 1、用于肾上腺功能不全所引起的疾病、类风 湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘等 用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙痒症等长 期大量服用引起柯兴氏征、水钠潴留、精神症状 、消化系统溃疡、骨质疏松、生长发育受抑制 关节炎 • 2、用于虹膜睫状体炎、角膜炎、巩膜炎、结膜炎 等。
用于神经性皮炎，用于结核性脑膜炎、胸膜 炎、关节炎、腱鞘炎、急慢性捩伤、腱鞘劳损等 针剂：为氢化可的松的无菌稀乙醇溶液每支 １０ｍｇ（２ｍｌ）、２５ｍｇ（５ｍｌ）、５ ０ｍｇ（１0ml)；100mg(20ml) • 1.醋酸氢化可的松片：口服每次１片（含药 ２０ｍｇ），１日１～２次醋酸氢化可的松软 膏，１％软膏，外用醋酸氢化可的松滴眼液： 每瓶５ｍｇ（３ｍｌ），滴眼，每次１～２滴 • 2.皮炎膜（神经性皮炎气雾膜）：气雾剂喷 射于皮损表面，即形成一层薄膜，可隔绝外界对 皮损的各种刺激，使皮损处保持较长时间的稳定 ，再加上氢化可的松的消炎作用，故对神经性皮 炎有一定疗效一般用后痒感减轻或完全消失， 皮损逐渐改善，病程短的见效较快，痊愈率也较 高，但痊愈后有复发 • 3.摇匀后供关节注射与鞘内注射关节腔内 注射，每次１～２ｍｌ（每ｍｌ内含药２５ｍｇ ）；鞘内注射，每次１ｍｌ替代治疗:成人每日 20～25mg，晨服2/3，午餐后服1/3 •不良反应 • 糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反 应多发生在应用药理剂量时，而且与疗程、剂量、用药种类、用法及 给药途径等有密切关系。
常见不良反应有以下几类 • (1)静脉迅速给予大剂量可能发生全身性的过敏反应，包括面部、 鼻粘膜、眼睑肿胀，荨麻疹，气短，胸闷，喘鸣长程用药可引起以 下副作用：医源性柯兴综合征面容和体态、体重增加、下肢浮肿、紫 纹、易出血倾向、创口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肱或股骨头缺血 性坏死、骨质疏松或骨折(包括 脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折)、 肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、胃肠道刺激(恶心、呕吐)、胰腺炎 、消化性溃疡或肠穿孔，儿童生长受到抑制、青光眼、白内障、良性 颅内压升高综合征、糖耐量减退和糖尿病加重 • (2)患者可出现精神症状：欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障 碍，也可表现为抑制精神症状尤易发生于患慢性消耗性疾病的人及 以往有过精神不正常者在用量达每日强的松40mg或更多，用药数 日至二周即可出现并发感染为糖皮质激素的主要不良反应以真菌 、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹病毒感染为主 多发生在中程或长程疗法时，但亦可在短期用大剂量后出现 • (3)下丘脑-垂体-肾上腺轴受到抑制，为激素治疗的重要并发症， 其发生与制剂、剂量、疗程等因素有关每日用强的松20mg以上 ，历时3周以上，以及出现医源性柯兴综合征时，应考虑肾上腺功 能已受到抑制。
• (4)糖皮质激素停药后综合征可有以下各种不同的情况①下 丘脑-垂体-肾上腺功能减退，可表现为乏力、软弱、食欲减退、恶 心、呕吐、血压偏低、长程治疗后此轴心功能的恢复一般需要9～ 12个月，功能恢复的先后依次为：i．下丘脑促肾上腺皮质激素释 放素(CRF)分泌恢复并增多；ii．ACTH分泌恢复并高于正常，此时 肾上腺皮质激素的分泌仍偏低；iii．氢皮质素的基础分泌恢复正常 、垂体ACTH的分泌由原来偏多而恢复正常；iV．下丘脑-垂体-肾 上腺皮质轴对应激的反应恢复正常②停药后原来疾病已被控制的 症状重新出现为了避免肾上腺皮质功能减退的发生及原来疾病症 状的复燃，在长程激素治疗后应缓慢地逐渐减量，并由原来的一日 服用数次，改为每日上午服药一次，或隔日上午服药一次③糖皮 质激素停药综合征有时患者在停药后出现头晕、昏厥倾向、腹痛 或背痛、低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、头疼、 乏力、软弱，经仔细检查如能排除肾上腺皮质功能减退和原来疾病 的复燃，则可考虑 • 禁忌症 • （1）妊娠期用药；糖皮质激素可通过 胎盘动物实验研究证实孕期给药可增加 胚胎鄂裂，胎盘功能不全、自发性流产和 子宫内生长发育迟缓的发生率。
人类使用 药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不 全、新生儿体重减少或死胎的发生率尚 未证明对人类有致畸作用妊娠时曾接受 一定剂量的糖皮质激素者，所产的婴儿需 注意观察是否出现肾上腺皮质功能减退的 表现• （2）对早产儿，为避免呼吸窘迫综合征，而在分娩前给 母亲使用地塞米松，以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形成 ，由于仅短期应用，对幼儿的生长和发育未见有不良影响 • （3）哺乳期用药：生理剂量或低药理剂量(每天可的松 25mg或强的松5mg，或更少)对婴儿一般无不良影响但 是，如乳母接受药理性大剂量的糖皮质激素，则不应哺乳 ，由于糖皮质激素可由乳汁中排泄，对婴儿造成不良影响 ，如生长受抑制、肾上腺皮质功能受抑制等 • （4）小儿用药：小儿如长期使用肾上腺皮质激素，需十 分慎重，因激素可抑制患儿的生长和发育，如确有必要长 期使用，应采用短效(如可的松)或中效制剂(如强的松)， 避免使用长效制剂(如地塞米松) • 结语 • 综上所述，目前甾体微生物转化中受到人们关注的 领域有［23，30～33］：①将微生物基因工程的概念 应用于甾体微生物转化，发展整体生物催化；②发展 酶催化，通过修饰和固定化以提高选择性、稳定性、 利于它们的协同催化及循环利用；③提高水不溶性底 物的溶解度或提高酶和细胞在有机相中的生物活性及 稳定性；④发展酶的再生和循环催化、有用物连 续回收，更好地利用作为工业废料的甾醇化合物以生 产有用的甾体化合物中间体；⑤修饰培养基、产物连 续采出以提高收率和产量。
人们希望在控制微生物转 化方面能进一步发展，以进一步降低成本• 我国是甾体激素药物的生产大国，其中HC又是产 量很大的品种但是HC的微生物转化收率与国外 先进水平存在一定差距，故在对发酵工艺条件改进 的同时，需要进一步加强对HC基因工程和代谢组 学的研究、开发全生物合成新工艺，加速新菌种引 进及菌种改良，以提高其选择性、耐受性和转化率 ；另一方面药物合成需要与反应器设计、分离纯化 、过程强化等化学工程技术更加紧密合作，尽快建 立起多药源、快速量产的柔性制药工程体系，使我 国早日成为具有循环经济特点的甾体药物生产强国 • 1 化学合成法制HC • 以4一甲氧基一2一甲基苯醌作起始原料，经20步合成 了第一个全合成的非芳香类固醇dl—Ag(n)d％双脱氢 一20一去甲孕酮，后转化成甲基dl一3一酮一／~4． 9(11)．16_三烯胆酸，甾体骨架中A、c和D环具有对 应的活性位，三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三 酮别胆烷，然后用三价的铬酸对11位氧化，经一系列 转化得HC但向Cll一氧代氢化茚满的c一17位引入 HC侧链是很困难的烯基溴化镁可在c一11 位具有高 的立体选择性[7]报道的18步合成可的松 ，该方法由 环己烯衍生物开始经11步反应合成17一异丙烯基茚满 酮，再据Stork方法经7步反应合成可的松，Oliveto将 HC醋酸酯转化成它的3，20～二肟，二腙和缩二氨基 脲，再通过钾硼氢，硝酸作用脱去缩氨基脲得HC[ 。
Minagawa等[1 0]向2，3一二氢茚中间体同时引进11 一氧代基团和可的松侧链，可使合成步骤大大缩短， 但化学合成法步骤多，总收率低• 2 半合成法制HC • 2．1 HC半合成法简介 • 因全化学法合成HC价格昂贵，目前生产几乎都采用含甾 体母核的生物质作原料的半合成法甾体药物半合成法的 起始原料都是甾醇的衍生物，如从薯芋科植物穿地龙、黄 姜、黄独等植物根茎萃取的薯芋皂素；从丝竺属植物剑麻 萃取的剑麻皂素等比较薯芋皂素(图2)与HC(图1)的化学 结构可知，必须去掉薯芋皂素中的E、F环薯芋皂素经 开环裂解去掉E、F环后，即能获得理想的HC关键中间体 —— 双烯醇酮醋酸酯在此过程中，除将C3羟基转化为 酮基，C5、C6双键位移至C4、C5位外，还需要引入三个 特定的羟基这些羟基的转化和引入，有的较易进行，如 C3的羟基经氧化可直接得到酮基，与此同时还伴有△ 双 键的转位• C21位上有活性氢原子，可通过卤代之后，再转化 为羟基；利用双键的存在，可经过氧化反应转化为 C17羟基，并且由于x环的立体效应使c17羟基恰好为a 一构型在HC半合成路线中，关键一步是C—l1p羟基 的引入。
由于在c—l1位周围没。