血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖相关调控因素研究进展 张蓓蓓 陈岩 贲培玲【摘 要】血管平滑肌细胞是血管中膜的主要成分，血管紧张素Ⅱ可诱导血管平滑肌细胞从血管壁的中膜向内膜层迁移，并且不断增殖和合成细胞外基质蛋白，最终导致高血压等心血管疾病的发生本文对近年来血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖相关调控因素研究的新进展做了综述关键词】血管平滑肌细胞；血管紧张素Ⅱ；增殖血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的主要功能是通过协调收缩和舒张活动来维持血管张力VSMCs是许多动脉疾病的细胞水平的根源，其加速生长潜能是血管疾病进展的关键因素VSMCs表达的蛋白质能促进血管壁的炎症反应，并且与血管疾病的发展有关人血管平滑肌细胞的体外培养是血管研究中的重要模型，并将对血管疾病的药理学和治疗研究提供大量信息血管紧张素Ⅱ（angiotensinII，AngII）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要效应因子，是血管紧张素中最重要的组成部分，是由血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶的作用下，水解产生的多肽（八肽）物质人体的血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞以及脑的一些部位、肾脏器官和心脏的细胞上存在着血管紧张素受体。
AngⅡ能与血管紧张素受体结合，作用于血管平滑肌，使全身微动脉收缩，动脉血压升高；而长时间慢性刺激VSMCs可促进其增殖、肥大及衰老[1]AngⅡ、氧化应激、炎症等因子的共同作用下可导致VSMCs从血管壁的中膜向内膜层迁移，并且不断增殖和合成细胞外基质蛋白，使血管内膜增厚，血管腔变窄，血管弹性降低，最终导致高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的发生1 植物活性成分抑制血管平滑肌细胞增殖李自立[2]等通过体外培养大鼠胸主动脉VSMCs，检测白藜芦醇和血管紧张素对VSMCs增殖能力的影响得出结论，白藜芦醇对于VSMCs对于Ang II所诱导的增殖有着较强的抑制效果，不同浓度下作用效果有所差异王琛[3]等发现姜黄素可通过减少一氧化氮合酶诱导的一氧化氮合成，下调P47phox的表达抑制ROS产生、提高SOD和Gpx的活性，进而抑制Ang II诱导的VSMCs内氧化应激反应从而具有了抑制Ang II诱导VSMCs的增殖及氧化应激作用胡娜[4]等通过建立大鼠胸主动脉平滑肌细胞增殖模型，研究香青兰总黄酮对Ang II诱导的大鼠主动脉VSMCs增殖与迁移的作用通过与对照组比较，Ang II组能显著刺激大鼠VSMCs的增殖和迁移，香青兰总黄酮不同剂量组联合Ang II可在一定程度上抑制Ang II诱导的VSMCs增殖，迁移以及细胞内PCNA的表达，且呈现一定的剂量依赖关系趋势。
杨冬梅[5]等发现竹节参皂苷Iva甲酯抑制Ang II诱导的VSMCs增殖与迁移，其机制可能与上调PTEN蛋白，降低NF- kB蛋白表达有关沈嫣婧[6]等采取组织贴块法培养大鼠主动脉VSMC，研究山核桃叶总黄酮及其4种单体化合物球松素查尔酮、松属素、白杨素、汉黄岑素对Ang II诱导的VSMCs增殖和迁移的作用得出结论，山核桃叶总黄酮能有效抑制Ang II诱导的VSMC增殖和迁移；白杨素、汉黄岑素、松属素和球松素查尔酮对Ang II诱导的VSMC迁移的抑制作用强于对其诱导的VSMC增殖的抑制作用侯化化[7]等利用组织块贴壁法培养大鼠胸主动脉VSMCs，通过MTT比色法检测VSMCs的增殖，采用流式细胞仪检测细胞周期探讨吴茱萸碱对Ang II所致大鼠VSMCs增殖周期的影响，并探讨其机制发现吴茱萸碱可促进NO的合成、释放，通过阻滞VSMCs与G0/G1期是抑制VSMCs增殖的机制之一郜攀[8]等体外培养大鼠胸主动脉VSMCs，采用细胞计数法检测VSMCs增殖情况，探讨白藜芦醇对Ang II诱导的VSMCs增殖的影响极其可能机制实验表明，白藜芦醇可抑制Ang II诱导的VSMCs增殖，其机制可能与腺苷酸活化蛋白激酶的激活有关。
刘守钾[9]等探讨毛莨总苷对肾性高血压大鼠的血压、血清一氧化氮、血浆和心肾组织中Ang II以及VSMCs内钙的影响得出结论，毛莨总苷能降低肾性高血压大鼠的血压，其降压作用可能与其能显著的升高大鼠NO水平及拮抗Ang II引起的VSMCs内钙升高有关张蕴慧[10]等通过激光共聚焦显微镜技术观察到钩藤碱和异钩藤碱对Ang II诱导的VSMCs[Ca2+]i超载有显著抑制作用汪云开[11]等观察芍药苷对Ang II刺激下离体大鼠胸动脉平滑肌细胞增殖的影响和基质金属蛋白酶-2活性的影响发现芍药苷可能通过升高NO和NOS水平抑制Ang II诱导的平滑肌细胞增殖任艳青[12]等通过原代培养大鼠VSMC，建立Ang II诱导VSMC增殖模型，MTT法观察发现淡豆豉异黄酮抑制Ang II诱导的VSMC增殖作用机制可能与阻止细胞由G0/G1期进入S期，进行VSMC细胞周期的调控有关杨蕾[13]采用Ang II刺激 A7r5细胞建立细胞增殖模型采用CCK-8法检测细胞增殖，发现天麻钩藤饮对Ang II诱导VSMCs（A7r5）增殖有抑制作用，升高NO和NOS水平可能是其发挥作用的机制许银燕[14]等应用MTT法，CellTiter-GloAssay法检测细胞增殖，观察不同浓度的大豆异黄酮对Ang II诱导的大鼠胸主动脉VSMCs增殖的影响。
得出结论，大豆异黄酮可呈剂量依耐性的抑制Ang II诱导的VSMC增殖，该作用可能通过上调iNOS基因表达、升高NO水平实现的2 药物调控血管平滑肌细胞增殖钟广伟[15]等研究发现平肝潜阳方可抑制Ang II诱导的VSMCs增殖和迁移，可导致基因组DNA高甲基化，其DNA甲基化水平改变可能与DNA甲基转移酶1表达有关梁瑞峰[16]等采用组织贴块法培养大鼠主动脉平滑肌细胞，结果与模型对照组比较，15%的降压宝蓝片含药血清可抑制Ang II诱导的平滑肌细胞增殖和迁移张乐[17]等研究油酰乙醇胺对Ang II刺激大鼠主动脉VSMCs增殖的抑制作用以及对P38信号通路的影响得出结论，油酰乙醇胺对VSMCs的增殖有抑制作用，其机制可能是抑制了p38MAPK信号通路邱敏[18]等观察萘哌地尔衍生物YM Ⅲ对Ang II诱导的自发性高血压大鼠VSMC增殖的影响，并初探其作用机制发现YM Ⅲ可明显抑制Ang II诱导的自发性高血压大鼠 VSMC增殖，作用机制可能与其抑制Agt、c-myc mRNA表达，从而抑制细胞DNA合成和细胞周期的进展有关邓志生[19]等探讨吡哆胺对Ang II诱导的自发性高血压大鼠VSMCs增殖的影响极其作用机制。
实验结果表明，吡哆胺可能通过抑制晚期糖基化终产物的形成、降低胞内活性氧簇水平，减少晚期糖基化终产物受体、核因子кBP65、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶P47 phox表达，从而有效抑制Ang II诱导的VSMCs增殖作用郭玉璜[20]等觀察不同类型的降压药物对自发性高血压大鼠（SHR）动脉VSMCs钠泵、钙泵活性及分泌Ang II的影响发现萘诺普利、伊贝沙坦和氨氯地平能提高SHR动脉VSMCs膜离子泵活性，并影响其分泌Ang II任利群[21]等探讨罗格列酮对Ang II诱导的VSMCs增殖的影响及可能的机制得出结论，罗格列酮至少部分通过上调Ang II2型受体表达，阻止VSMCs从G0/G1向S期、G2/M期转化，从而抑制Ang II诱导VSMCs的增殖、迁移，发挥血管保护作用罗延福[22]等探讨阿托伐他汀钙对Ang II诱导的高血压患者肠系膜动脉平滑肌细胞内NADPH氧化酶-活性氧通路传导和促细胞增殖的干预作用结果表明，阿托伐他汀钙可以部分抑制高血压患者体内Ang II的促平滑肌细胞增殖及诱导细胞内NADPH氧化酶-活性氧通路 3 蛋白质调控血管平滑肌细胞增殖张晓一[23]等探讨胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和p38丝裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）在降钙素基因相关肽（CGRP）和Ang II诱导血管平滑肌细胞NADPH氧化酶-1（Nox1）表达中的作用。
发现Ang II诱导A10VSMC的增殖与激活Nox1有关，CGRP抑制Ang II诱导的Nox1表达，可能主要通过抑制p38MAPK信号途径发挥作用，而与ERK1/2信号途径无显著关系高飞[24]等研究了过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂罗格列酮对Ang II诱导小鼠VSMCs表型转化的抑制所用及其可能的机制得出结论，罗格列酮通过激活PPAR-γ来抑制Ang II诱导VSMCs的表型转化，激活PPAR-γ可能通过上调PKG I α表达发挥上述作用孙艳香[25]等观察Ang II1型受体自身抗体（AT1-AA）与动脉粥样硬化动物模型粥样斑块局部炎症之间的关系发现AT1-AA可明显促进高脂喂养兔受损动脉内膜处斑块形成，增强斑块局部炎症反应的发生及细胞增殖胡耀东[26]等观察脂联素（APN）对Ang II诱导人颈动脉平滑肌细胞α-SMA表达及增值的影响发现APN可抑制Ang II诱导人颈动脉平滑肌细胞的分化和增值吴新宁[27]等检测检测小鼠VSMCs中Sirtuin3（Sirt3）的表达，探讨Sirt3在Ang II诱导小鼠VSMCs增殖中的作用发现小鼠VSMCs中有一定量的Sirt3表达，Ang II刺激可使Sirt3 mRNA水平和蛋白表达量明显升高；Sirt3可抑制Ang II诱导的VSMCs增殖。
姚华丽[28]等探讨Ang II诱导大鼠主动脉平滑肌细胞（VSMC）单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）表达的分子机制及生物学功能结果显示，Ang II通过AT1R，活化SAPK/JNK和ERK1/2激酶途径上调大鼠VSMC MCP-1的表达，并且MCP-1在一定程度上介导Ang II的促平滑肌细胞增殖程江华[29]等观察多巴胺D4受体对Ang II介导的VSMCs增殖的影响得出结论，D4受体对Ang II介导的VSMCs增殖具有抑制作用，该作用可能一定程度上抑制了高血压病所伴发的VSMCs增殖4 展望VSMCs增殖所致的血管重塑是高血压等疾病的重要病理变化，也是高血压病情恶化的结构基础近年来，随着对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖相关调控因素的广泛深入研究，尤其是参与机制的进一步阐明，寻找既可降压又能抑制VSMCs增殖的药物，是预防和治疗高血压等疾病的重要策略参考文献】[1]Heeneman S，Sluimer JC，Daemen MJ.Angiotensin-converting enzyme and vascular remodeling.Circulation research，2007，101：441-454.[2]李自立，章若涵.白藜芦醇对血管紧张素II诱导的平滑肌细胞增殖的抑制作用研究[J].中国当代医药，2017，24（2）：10-12.[3]王琛，孟哲，马艳秋，李泽，陶海龙，白中乐，李凌.姜黄素对血管緊张素II诱导血管平滑肌细胞增殖及氧化应激作用的影响[J].西安交通大学学报，2016，37（3）：441-446.[4]胡娜，曹文疆，袁勇，王新春，王洋洋，王艳芳，程江.香青兰总黄酮对血管紧张素 II诱导血管平滑肌细胞增殖与迁移的影响[J].中国医院药学杂志，2016，36（7）：540-543.[5]杨冬梅，聂娟，孙四玉，邱飞，刘扬，王炜，熊国祚，廖端芳，庹勤慧.竹节参皂苷Iva甲酯对血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞增殖影响及机制研究[J].中国临床药理学与治疗学，2016，21（8）：873-877.[6]沈嫣婧，朱学鑫，蒋福升，金波，丁滨，陆金建，丁金山.山核桃叶总黄酮及其单体化合物对血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移的抑制作用[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（1）：119-122.[7]侯化化，张婧怡，林淑娴，徐洋，李强，孙安盛.吴。