单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2023-06-03,#,中试放大常见问题,传质问题,1,、传质问题,液液非均相的搅拌,固液混合，在反应釜上方无法观察到底部固体是否悬浮滴加物料的方式,气液混合,2,、传热问题,3,、加氢反应,搅拌问题,液液两相搅拌；,固液搅拌；,气体分散；,挡板；,最小搅拌体积；,密闭性；,机封的可清洁性,&,颗粒控制；,液相管的伸入位置；,传热问题,滴加时间过长；,反应时间加长；,浓缩时间加长；,液体加料,从罐区加入溶剂；,一次性加入液体原料；,从高位槽滴加液体原料；,洗釜溶剂的加入；,加料管道的清洗；无水的控制；,称量方式？复核的方法？,釜内液位控制和报警；,加料管道的清洗、无水化处理；,固体加料,投大量的固体；,投少量的固体；,有防护等级（,OEB 3,以上）；,全氮气保护下密闭投料；,有可燃气体放出的情况下加入固体；,称量方法？复核方法？,尾气和排空,放出可燃气体；,放出剧毒气体；,放出酸性气体；,单向止回,&,防止残液回流；,气体在放空管道中冷凝；,各个反应釜的放空尾气相互反应；,放空管道可检测，可清洗；,如果使用,RTO,，还需要分含卤素和不含卤素气体。
万一发生喷料，不能污染另一个反应釜；,冷凝器,&,分水器,耐腐蚀；,无死角可彻底清洗；,本身不会产生污染物；,两种温度冷凝液方便切换；,在两种情况下分水；,可视；,可清洗；,密闭下取样；,实时监控,PH,值；,清洗：,无死角清洗；,可清洗后有代表性取样；,可完全干燥所有物料接触部分；,干燥问题,温度控制；,真空度控制；,湿料加料方法；,干品出料方法（全密闭）；,混合、干燥无死角；,真空管路中粉尘的处理；,真空条件下取样方法；,全方位清洗、取样；,干品中块状物料的粉碎；干品的分装；,防倒吸，真空管道中溶剂冷凝液处理；,房间的粉尘控制测温问题,测温延迟效应,浓缩到后期，无法测到温度后处理方案的优化,除盐、分层、浓缩 等次序的优化不要有硫酸镁,/,硫酸钠的干燥工序不要有浓缩到干的操作；,尽量密闭过滤；,无水无氧控制问题,对设备和管道中残留的水分，检查方式有疏漏；,回收溶剂的除水；,装置的无水无氧化处理；,全密闭操作；,原料品质问题,工业级原料中水分超标；,一些工业级原料中品质不稳定；,物料开桶后再用，导致溶剂水分超标原料采用不同的制造方法，其中杂质不同；,调,PH,调节,PH,，反馈迟缓；,物料粘稠，无法测试；,物料基本无水，无法测试；,过滤带来的问题,是否好过滤，需要事先有想法。
固体中含有很多母液，会杂质超标；,过滤时间长，低温过滤可能有问题；,介电常数高的溶剂，离心，会有静电风险氮气保护问题,氮气正压保护有可能失效；,又可能氮气开的太大，在回流状态下带走很多溶剂；,密闭取样,取样器,取样阀,结晶问题,搅拌形式,转速,降温速度曲线,晶型生长：,一次成核,-,二次成核,-,晶体生长,排气量的计算,如生成甲烷，乙烯，碘甲烷，氢气等等气体；,配平方程式；,理论计算排气量；,折合成工艺温度压力下的流速；,可燃性尾气去哪里？怎么处理？会不会在管道里残留？,交叉污染问题,设备各种看不到的地方，有可能没有清洁好；,有可能有残余 的水；,软管和器具的清洗放行；,放空管道中有可能有上一次参与的溶剂的冷凝液,真空问题,真空度不足，导致浓度速度慢,真空度不足，导致干燥时间慢,真空倒吸，水进入反应釜,如何对真空泵选型？,设备腐蚀性,对于有一些不明朗的情况,做样块测试；判断对设备的腐蚀情况；,做金属对反应的影响测试；,层析问题,放大效应,柱子的碱性饱和,GMP,要求的中试放大应注意的事项,（,1,）反应设备：不锈钢容器需研究金属离子干扰；搪瓷反应器应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。
2,）搅拌与传质：研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响详细观察各步反应的热效应3,）原料、溶剂、试剂：规模化生产一般用工业级原材料，需进行不同级别原材料的替代研究验证溶剂回收套用等方案中试时尽量不用一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响4,）新生成杂质：若新杂质含量较大，需定性研究以分析产生原因，改进工艺条件减少产生量，必要时制定质量标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题5,）有机溶剂残留：中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察6,）晶型：中试的容器材质、结晶速度、结晶时间与小试不同，有可能会改变晶型口服固体制剂尤其是难溶性药物的原料药应考察中试和小试的晶型是否一致制备中间体及成品的批次一般不少于,35,批，以便积累数据，完善中试生产资料导热油温度范围,导热油温度范围,夹套形式,搅拌类型,。