单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,第三节 注射剂的溶剂与附加剂,一、注射剂的溶剂,基本要求：注射剂的溶剂应无菌、无热原，性质稳定，溶解范围较广，安全无害，不影响药物疗效和质量注射剂所用溶剂一般分为水性溶剂和非水性溶剂水性溶剂最常用的为注射用水，非水性溶剂常用的为注射用油及其他注射用溶剂一）注射用水,GMP,确定的制药用水，包括：,,饮用水：,,纯化水：,是由饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的制药用水，不含任何附加剂纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂、稀释剂或试验用水，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂或其他非灭菌制剂所用药材的提取溶剂及非灭菌制剂所用器具的精洗，但不得用于注射剂的配制与稀释注射用水：,是纯化水再经蒸馏所制得的水（重蒸馏水），应符合细菌内毒素试验要求，亦称为无热原水注射用水可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，直接接触药品的设备和容器具的最后清洗，也可作为配制滴眼剂的溶剂，无菌原料药的精制。
灭菌注射用水：,是注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水，主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂制药用水,,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,概念、来源及制备方法,,是由原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的的水,,是由纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水,,是由注射用水经灭菌所制得的水,,有无热原或菌,,有热原、有菌,,无热原、有菌,,无热原、无菌,,用途,,配制普通药物制剂的溶剂或试验用水,,配制注射剂必须使用注射用水,,,,用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释溶剂,,制药用水的有关问题,,,注射用水的质量必须符合中国药典现行版规定，应为无色的澄明溶液，,pH,要求,5.0~7.0,、氨量小于,0.00002%,，细菌内毒素应小于,0.25EU/mL,，氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属及微生物限度检查均应符合规定1.,注射用水的质量要求,注射用水的制备是用纯化水经蒸馏制得目前生产上多采用多效式蒸馏水机和气压式蒸馏水机注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、储存及分装为保证注射用水质量，必须随时监测蒸馏法制备注射用水的各生产环节，定期清洗与消毒注射用水贮罐、输送管道及输送泵等设备，严防内毒素产生。
2.,注射用水的制备方法,多效蒸馏水机,收集：应采用带有无菌过滤装置的密闭系统，收集时初馏液应弃去，经检查合格后方可收集贮罐和输送管路应采用优质低碳不锈钢及其他验证合格的材料，管路设计应避免盲管和死角储存：,80℃,以上保温、,65℃,以上保温循环或,4℃,以下无菌状态存放配制注射剂必须用新鲜注射用水，贮存不超过,12,小时3.,注射用水的收集、储存,（二）注射用油,注射用油有芝麻油、大豆油、茶油等植物油，主要使用的是供注射用的大豆油，其质量要求应符合中国药典现行版中有关规定，应为淡黄色澄明液体，无臭或几乎无臭，酸值不大于,0.1,，碘值为,126~140,，皂化值为,188~195,植物油的主要成分是：各种脂肪酸的甘油酯,在贮存时，,与空气、光线较长时间接触,，往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为,酸败,，其分解产物如醛类、酮类和脂肪酸等注射用油应贮于密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入,没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂酸值,——,油中,游离脂肪酸的多少,，,酸值高质量,差，也可以看出酸败的程度碘值,——,油中,不饱和键的多少,，碘值高，则不饱和键多，,油易氧化，,不适合注射用。
皂化值,——,油中,游离脂肪酸和成酯的脂肪酸的总量多少,，可看出油的种类和纯度过氧化物,——,考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好加以控制注射剂的溶剂除注射用水和注射用油外，常因药物特性的需要选择其他溶剂或采用复合溶剂，常用的有：,1.,亲水性非水溶剂,,2.,亲油性非水溶剂,（三）其他注射用溶剂,各种非水溶剂均应符合注射用规格，不能用化学试剂代替！,1.,亲水性非水溶剂,有乙醇、甘油、,1,，,2-,丙二醇、聚乙二醇,300,（,polyethylene glycol 300,，,PEG300,）、聚乙二醇,400,（,PEG400,）等1),乙醇,,毒性：,对小白鼠,的,LD,50,静脉注射为,1.97g/kg,，,皮下注射为,8.28g/kg,采用乙醇为注射用溶剂时浓度可,高达,50%,（,如氢化可的松注射液）,可供,肌肉或静脉注射,，但浓度超过,10%,肌内注射就有疼痛感2,）甘油,毒性：,对小白鼠的,LD,50,皮下注射为,10ml/kg,，,肌内注射,6ml/kg,，,大白鼠静脉注射,LD,50,为,5,～,6g/kg,由于,黏度、刺激性,等原因,不能单独做注射溶剂用,，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。
常用浓度一般为,1,～,50%,3),丙二醇,,,毒性：,小鼠腹腔注射的,LD,50,为,9.7g/kg,，,皮下注射,LD,50,为,18.5g/kg,，,静脉注射,LD,50,为,5,～,8g/kg,能溶解多种挥发油，溶解范围较广可供,肌内、静脉等给药,采用丙二醇为溶剂如：苯妥英钠注射液注射用溶剂或复合溶剂常用量为,10%,～,60%,4),聚乙二醇,(PEG,）,,,可用,PEG300, 400(,此数字表示平均分子量,),作注射用溶剂毒性：,PEG400,小白鼠腹腔注射,LD,50,为,4.2g/kg,，,未见持久的损害，因此更常用无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂，,如噻替派注射液2.,亲油性非水溶剂,常用的有苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙酯和豆蔻酸丙酯等1),苯甲酸苄酯,,无色油状或结晶，不溶于水和甘油，能与乙醇,(95%),、脂肪油相混溶如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅可以作为溶剂，还有助溶作用，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性2),油酸乙酯,,浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似而黏度较小贮藏会变色，故常加抗氧剂二、注射剂的附加剂,配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、,pH,调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。
所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激一）,pH,调节剂,注射剂需调节,pH,在适宜范围，一方面保证药物的稳定性、溶解性，另一方面保证用药的安全性，减少注射时的刺激性一般对肌内和皮下注射的注射液及小剂量的静脉注射液，要求其,pH,在,4~9,之间；大剂量的静脉注射液原则上要求尽可能接近正常人血液的,pH,；椎管注射液的,pH,应接近,7.4,常用的,pH,调节剂有盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸盐缓冲对、醋酸盐缓冲对、酒石酸盐缓冲对等二）抑菌剂,凡采用多剂量包装的注射液、低温灭菌或其他灭菌效果不可靠方法制备的注射液，可加入适宜的抑菌剂静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得添加抑菌剂除另有规定外，一次注射量超过,15mL,的注射液也不得加入抑菌剂抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长，加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌常用的抑菌剂及其浓度（,g/mL,）：,0.5%,苯酚、,0.3%,甲酚、,0.5%,三氯叔丁醇等，另外还有其他抑菌剂，如苯甲醇、硫柳汞、羟苯酯类等加有抑菌剂的注射剂，按药品管理法规规定应在标签上标明所加抑菌剂的名称和浓度。
三）抗氧剂,为延缓或防止注射剂中药物的氧化，在配制注射剂时可加入抗氧剂、金属螯合剂（,EDTA-2Na,）及惰性气体常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸钠（适于偏碱性药液）、亚硫酸氢钠（适于偏酸性药液）、焦亚硫酸氢钠（适于偏酸性药液）、硫代硫酸钠（适于偏碱性药液）等，一般浓度为,0.1%~0.2%,；油溶性抗氧剂有维生素,E,、焦性没食子酸酯等惰性气体可填充,CO,2,或,N,2,等，首选,N,2,，因,CO,2,能改变有些药液的,pH,，且易使安瓿破裂四）渗透压调节剂,两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种半透膜只许溶剂透过而溶质不能透过，纯溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这种促使溶剂转移的力就是渗透压高浓度溶液的渗透压大，即它对溶剂的吸引能力大1.,有关渗透压的基本概念,在半透膜的右侧为纯溶剂,(,水），左侧为溶液纯溶剂分子则可以自由通过半透膜，而药物分子（或,NaCl,质点）不能通过结果在半透膜的两侧将产生一个压力差,Δ,π,，,这就是溶液的渗透压,,（,osmotic pressure,）半透膜,纯溶剂,药物溶液,渗透压的示意图,Δ,π,P,,对于静脉注射，着眼对红细胞的影响，认为红细胞膜为一半透膜，如果注射液的,渗透压过低,时，水分子穿过细胞膜进入红细胞内，使,红细胞胀破，导致溶血,。
大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷，严重的可发生麻木、寒战、高烧、尿中出现血红蛋白当静脉注入,高渗溶液,时，红细胞内水分渗出而出现,红细胞萎缩,，但只要注射速度缓慢、量不大，血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良严重影响因此，输液必须调节其等渗性，在设计输液配方时，除甘露醇等临床特殊要求具有较高渗透压的输液外，,一般输液都要求具有等渗性临床上尤其不能使用低渗输液2.,注射剂对渗透压的要求,如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也能产生刺激性，且影响吸收脊椎腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调至等渗按我国相关规定，对静脉输液、营养液、电解质或渗透利尿药（如甘露醇注射液），应在标签上注明溶液的渗透压摩尔浓度，以供临床医生参考等渗溶液,(,Iso,-osmotic solution),：,是指渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念但是，根据这个概念计算出的某些药物（如甘油、丙二醇、盐酸普鲁卡因、尿素等）的等渗溶液，会发生不同程度的溶血现象，因而人们提出了等张溶液的概念等张溶液,(Isotonic solution),：,是指与红细胞膜张力相等的溶液（亦即：红细胞在其中保持正常大小的溶液），在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。
3.,等渗溶液与等张溶液,由于等渗和等张溶液的定义不同，,等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗,红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过，因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近如,0.9%,氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等张溶液但有些药物如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞膜就不能看做理想的半透膜，因它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血为避免溶血的发生，注射剂中应加入一定量的渗透压调节剂（常用氯化钠、葡萄糖）原理：,冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压人的血浆与泪液的冰点均为,-0.52℃,，根据物理化学原理，任何溶液其冰点降至,-0.52℃,，即与血浆等渗计算公式：,（,1,）冰点下降数据法,4.,等渗调节计算方法,W,：配制,100mL,等渗溶液需加等渗调节剂的量（,g,）；,,a,：未调节的药物溶液的冰点下降度数（℃），若溶液中含有：两种或两种以上物质时，则为各物质冰点降低值的总和；,,b,：,1%,（,g/mL,）等渗调节剂的冰点降低度数（℃）例,1,用氯化钠配制,100ml,等渗溶液，问需要多少氯化钠？,,解：从表中查得，,1%,氯化钠溶液的冰点降低值为,0.58℃,，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为,X%,，则：,1%: X% = 0.58: 0.52,。
解之得：,X=0.9,，即配制,100ml,的等渗氯化钠溶液需,0.9g,氯化钠因此，临床上将,0.9%,氯化钠溶液称为等渗溶液练习：用无水葡萄糖配制,100ml,等渗溶液，问需要多少葡萄糖？,例,2,配制,100ml 2%,盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？,查表，,a=0.12×2=0.24℃,，,b=0.58℃,，代入上式：,答：需加入氯化钠,0.48g,，可使,100ml 2%,的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液原理：,与,1g,药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用,E,表示计算公式：,（,2,）氯化钠等渗当量法,4.,等渗调节计算方法,X,：配成,V,毫升的等渗溶液需加的氯化钠量（,g,）；,,V,：欲配制溶液的体积（,mL,）；,,E,：药物的氯化钠等渗当量（可查表或测定）；,,W,：配液用药物的重量（,g,）例,2,配制,100ml 2%,盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？,答：需加入氯化钠,0.54g,，可使,100ml 2%,的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液五）其他附加剂,增溶剂：,聚山梨酯,-80,；,,乳化剂：,卵磷脂、泊洛沙姆,188,等；,,助悬剂：,明胶、,MC,、,HPMC,等；,,延效剂：,PVP,；,,局部止痛剂：,苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因、盐酸普鲁卡因等；,,根据具体产品的需要还可加入特定的助溶剂、稳定剂、填充剂,（冷冻干燥制品中）,、保护剂,（蛋白类药物中）,等。
作业,欲配制,5%,硫酸阿托品,1500mL,，需加多少克氯化钠，使成等渗溶液？,,（分别采用冰点下降数据法和氯化钠等渗当量法计算）,。