12021/9/131制药溶出方法有效性评价吴联相22021/9/132溶出分析溶出分析1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证分析自动化6.常见问题和解决方案32021/9/133导言导言溶出方法背景的理解溶出的目的影响溶出的规范溶出方法的验证常见问题和解决方案42021/9/134背景背景1897年Noyes和Whitney发表了世界上第一篇关于溶出的文章“固体物质在溶液中的溶解速度（The Rate of Solution of Solid Substances in Their Own Solution）”,阐述了颗粒表面形成的饱和溶液层决定固体颗粒的溶出速度52021/9/135背景背景1930年，开始体内外相关性（IVIVC）的研究1934年，瑞士药典首次介绍了片剂的崩解时限1945年，BP首先收载了崩解时限的测定方法1950年，USP 收载了崩解时限1970年PERNARWOSKI提出的摇蓝法在美国药典中采纳摇蓝法对某些剂型不适用POOLE提出浆法作为一种可供选择的方法从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方法62021/9/136背景背景 美国药典（USP）（1970）收载了12个品种（收载泼尼松片、泼尼松龙片、呋喃妥因片）的溶出度检查篮法。
美国国家处方集（NF）也收载了溶出度检查（篮法）对吲哚美辛胶囊、醋酸已脲片、美沙酮片、甲泼尼龙片、磺胺异恶唑片等5个品种进行溶出度检查72021/9/137背景背景1978年，USP收载了第二法浆法1980年，USP收载了第三法并修订了溶出度的判定标准1985年，USP收载了药物释放度测定法82021/9/138背景背景1975年BP1973版增补本（1975）在附录中新增了“溶出速率的测定”“solution rate”，地高辛片首次收载1977年增补附录中将“溶出速率的测定”修订为片剂和胶囊的溶出度测定1980年，BP收载了14个片剂和4个胶囊品种的溶出度试验92021/9/139背景背景1981年，日本药局方第10版首次收载溶出度试验1985年，印度药典收载了溶出度试验（篮法，平底溶出杯或半球形）1991年，欧洲药典附录首次收载溶出度试验102021/9/1310背景背景1985年，中国药典收载了溶出度试验第一法：篮法 第二法：流池法 第三法：浆法112021/9/1311背景背景定义溶出的目的检察药物物化性质的改变检察药物在制剂和生产过程中的变化检察药物的体内外相关性（IVIVC）了解不同剂型的药物释放速度 122021/9/1312溶出度定义溶出度定义v2010年版中国药典：v溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查132021/9/1313溶出方法溶出方法1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与 装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证-分析-自动化6.常见问题和解决方案142021/9/1314溶出方法溶出方法中、美、英、日四国药典收录情况 152021/9/1315溶出装置溶出装置 1 1装置-1:也称为蓝子，该装置包含一个带盖的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一个马达、一个金属驱动轴和一个筒壮的蓝子162021/9/1316溶出装置溶出装置 1(1(图示图示)172021/9/1317溶出装置溶出装置 1(1(图示图示)1.转篮法 优点：应用广泛 装置简单、成熟 缺点制剂在篮中的位置对测定有影响 篮下流体力学死区 逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难 182021/9/1318溶出装置溶出装置 2 2溶出装置-2：也称作浆叶，与转蓝装置相同，但是包含一个由一个刀片组成的浆叶，轴则用于搅拌单元192021/9/1319溶出装置溶出装置-2(-2(图示图示)202021/9/1320溶出装置溶出装置-2(-2(图示图示)2.桨法 优点 广泛应用，适用性强 易于自动化 缺点 流体动力学复杂，制剂在 杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出桨底易形成“锥形堆积”漂浮制剂不适用对搅拌桨和溶出杯几何尺 寸的精度要求较高，搅拌轴 方向的微小改变会引起溶出 结果的明显偏离 212021/9/1321溶出装置溶出装置-3-3溶出装置：小杯法 缩小版桨法适用范围 小剂量的片剂、胶囊、丸剂 仅供 UVVIS测定 HPLC 测定应采用 篮法或桨法 222021/9/1322溶出装置溶出装置-4-4 溶出装置-4：也称作穿流池，该装置包含一个容器和一个传输溶出介质的泵、一个穿流池和一个可以保持溶出介质在37 0.5C.的恒温水浴。
232021/9/1323溶出装置溶出装置-4-44.流池法 将样品置圆柱形小室，溶出介质在泵的推动下通过样品池使该药物溶出适用范围所有的固体制剂或埋植 制剂，特别是缓释制剂介质流速432ml/min 242021/9/1324252021/9/1325溶出装置溶出装置-4-4仪器：进口 没有国产 使用品种极少 262021/9/1326溶出装置溶出装置-5-55 桨碟法 基本装置与桨法一致，增加 一个 释药装置适用于透皮制剂 272021/9/1327溶出装置溶出装置-6-6溶出装置-6：也称做圆缸，在装置-1的基础上，把蓝子和轴用一个不锈钢圆筒状搅拌单元来取代，并在测试过程中保持37 0.5C恒温282021/9/1328溶出装置溶出装置-6(-6(图示图示)292021/9/1329溶出装置溶出装置-7-7溶出装置-7：也称作往复式承受装置，包含一套体积校正过的用玻璃或其它惰性材料制作的溶液容器、一个使圆缸在玻璃容器内做垂直往复运动并指示系统相对于不同排的容器的水平位置的马达和驱动装置、以及一套样品支撑装置302021/9/1330溶出装置溶出装置-7(-7(图示图示)312021/9/1331溶出装置溶出装置-8-8溶出装置：也称作往复式圆缸，包含一套圆筒形状、扁平底部的玻璃容器，一套玻璃往复式圆缸、不锈钢配件（316类型或相当型号）、一些用不吸附和反应惰性材料制作并适合安装在往复式圆缸两端的视窗、一个使圆缸在玻璃容器内做往复运动的马达和驱动装置、以及水平附加在不同排的容器上的网复式圆缸。
322021/9/1332溶出装置溶出装置-8(-8(图示图示)332021/9/1333溶出装置的发展溶出装置的发展342021/9/1334溶出装置的发展溶出装置的发展352021/9/1335溶出装置的发展溶出装置的发展362021/9/1336溶出度仪的校准溶出度仪的校准1.校准时机 新溶出度仪投入使用前 搬动或重大维修后 已到校准周期（每年12次）2.校准标准无国标 药典标准国际协调标准 3.校准方法物理参数测量 测量器具 372021/9/1337溶出度仪的校准溶出度仪的校准382021/9/1338溶出度仪的校准溶出度仪的校准392021/9/1339溶出分析溶出分析1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证分析自动化6.常见问题和解决方案402021/9/1340装置的合格评价装置的合格评价 1/21/2v合格评价的背景知识v安装的合格性评价v操作的合格性评价v性能的合格性评价412021/9/1341合格评价的背景合格评价的背景v确保溶出装置在使用中保持高度的一致性能和准确性能v美国FDA-cGMP规定要求按照已经建立的书面程序对实验室仪器进行定期校正v合格性评价系列内容安装的合格性评价操作的合格性评价性能的合格性评价422021/9/1342安装的合格性评价安装的合格性评价v校正被校正装置中的特殊部位vSOPsv支持系统v计算机控制系统v周边条件v设备资讯432021/9/1343操作的合格性评价操作的合格性评价v系统的适用性被校正装置中的特殊部件v自动-手动程序442021/9/1344性能的合格性评价性能的合格性评价v转速v晃动v轴中调节v温度v浆叶高度v振动v拆解片剂v非拆解片剂v尽管没有对“定期”或”合适的区间”有精确定义，但是在药厂中普遍每6个月对仪器进行一次校正。
452021/9/1345转速转速v实际转速应该不超过设定转速的 4%这可以用一个机械或光学测速表来检验462021/9/1346晃动晃动v说明书要求每一个轴的中线不能超出溶出烧杯中的圆筒中线1毫米晃动产生的位移如果不超过2毫米就满足溶出装置的说明要求472021/9/1347轴中轴中v轴中-转动的轴中线不应该超离溶出装置轴中线的 2毫米v这可以用一般的测中仪检验482021/9/1348温度温度v每一个容器都需要保持37C 0.5C的恒温v这可以用校正过的NIST温度计来检测492021/9/1349浆叶浆叶/篮体高度篮体高度v浆叶或篮体高度应该以可同时容纳所有转轴的高度为准v注意要保持测表在一个垂直位置上502021/9/1350振动振动v采用稳定的实验台或桌子来减少振动减少震动v使用风扇、泵等振动部件的机械设备不应该放置在附近512021/9/1351校正用药片校正用药片v分解片剂强的松片剂10毫克 新版USP批号v非分解片剂水杨酸片剂300毫克新版USP批号522021/9/1352校正过程的误差来源校正过程的误差来源v介质的不平衡（例如除气泡问题）使用即时平衡后的介质v机械和振动问题搬离振动原如风善、泵等轴偏斜v自动化经常进行相应的手动对比检验532021/9/1353校正过程的误差来源校正过程的误差来源v片剂把校正同用药片储藏在原装容器并放置在干燥的环境v参比标准使用最近批号的USP参比标准并适当干燥v过滤不要使用离心 立即过滤块状物v浆叶和篮检查转轴和蒸发盖542021/9/1354美国药典装置美国药典装置-1-1552021/9/1355美国药典装置美国药典装置-2-2 562021/9/1356溶出方法的建立溶出方法的建立涉及一个”2步骤”过程样品制备样品分析样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理新化学实体药物(NCEs)通常制剂成片剂或胶囊线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(浆叶装置)或装置-2(转篮装置)572021/9/1357样品制备总论样品制备总论-1-1 把500-1000毫升的溶出介质引入 容器之中保持温度 370.5C检测整个装置（转篮或者浆叶）与转轴的协调把装置调节到特定转速按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合覆盖容器避免溶出介质蒸发582021/9/1358样品制备总论样品制备总论-2-2使用使用转篮转篮法法时时，样样品需置放于干燥的品需置放于干燥的篮篮中，并使中，并使篮篮与偶合与偶合盘协调盘协调，然后，然后调调低到特定位置并立即开始低到特定位置并立即开始转转动动使用使用浆浆叶法叶法时时，样样品可以浸入容器底部，并按照特品可以浸入容器底部，并按照特定定转转速立即开速立即开动动如果需要使用浸泡器，如果需要使用浸泡器，样样品先放入浸泡器中，并使品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部得浸泡器可以浸入容器底部小心收集样品，过滤然后分析滤出液小心收集样品，过滤然后分析滤出液计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标定行标定592021/9/1359浆叶法与转篮法的药典要求浆叶法与转篮法的药典要求-1-1602021/9/1360浆叶法与转篮法的药典要求浆叶法与转篮法的药典要求-2-2612021/9/1361浆叶法与转篮法的药典要求浆叶法与转篮法的药典要求-3-3622021/9/1362浆叶法与转篮法的药典要求浆叶法与转篮法的药典要求-4-4632021/9/1363浆叶法与转篮法的药典要求浆叶法与转篮法的药典要求-5-5642021/9/1364浆叶法与转篮法的药典要求浆叶法。